Les macrophages résidents des tissus constituent une population de cellules immunitaires dont le phénotype et les fonctions sont façonnés par leur origine développementale et par les niches qu'ils occupent. Si l'hétérogénéité de ces cellules d'un organe à l'autre est aujourd'hui bien admise, la diversité qui peut exister au sein d'un même tissu est restée largement négligée. Cette étude s'est attachée à combler cette lacune en explorant les cellules de Kupffer, les macrophages résidents du foie, dérivés de l'embryon.
À l'aide d'approches à haute dimensionnalité — combinant cytométrie, séquençage de l'ARN en cellule unique selon plusieurs technologies (Smart-seq2, 10X, Rhapsody), protéomique par spectrométrie de masse et imagerie confocale — les chercheurs ont mis en évidence deux sous-populations distinctes parmi les cellules de Kupffer murines. Toutes deux partagent une signature commune, mais se différencient par l'expression de nombreux gènes et protéines. La population majoritaire, CD206lo ESAM−, a été désignée KC1, tandis qu'une population minoritaire, CD206hi ESAM+, a été nommée KC2. Cette dernière se distingue par une signature transcriptionnelle orientée vers les processus métaboliques, en particulier le métabolisme des acides gras, et ce aussi bien à l'état basal que dans un contexte d'obésité et de stéatose hépatique induites par le régime alimentaire.
La caractérisation fonctionnelle a reposé sur deux stratégies complémentaires : la déplétion sélective des cellules KC2 et l'extinction ciblée du gène Cd36, qui code un transporteur d'acides gras fortement exprimé par cette sous-population. Ces expériences ont révélé une contribution déterminante des KC2, via l'expression de CD36, au stress oxydatif hépatique associé à l'obésité. Par ailleurs, la déplétion de cette sous-population dotée de fonctions métaboliques prévient l'obésité induite par le régime, soulignant l'implication de ces cellules au-delà de leur seul rôle immunitaire.
En définitive, ces travaux établissent que les cellules de Kupffer sont plus hétérogènes qu'on ne le supposait, et décrivent une sous-population spécifiquement câblée pour des fonctions métaboliques. La distinction entre KC1 et KC2 invite à reconsidérer la cellule de Kupffer non comme une entité homogène, mais comme un ensemble de sous-types aux rôles spécialisés, dont l'un participe directement à la régulation du métabolisme et du stress oxydatif du foie dans le contexte de l'obésité.