Les craniosténoses désignent la fusion prématurée d'une ou plusieurs sutures crâniennes. Le crâne se développe à partir de plusieurs centres d'ossification qui forment des os plats membraneux ; ceux-ci se rejoignent en jonctions fibreuses, les sutures, dont le rôle est de maintenir une séparation entre les os tout en autorisant la déformation harmonieuse du crâne pendant la croissance du cerveau. Lorsque ce maintien échoue, un pont osseux se forme entre deux os et provoque la soudure précoce de la suture. Les formes syndromiques sont fréquemment liées à des mutations ponctuelles dans des gènes spécifiques, au premier rang desquels les récepteurs FGFR1, FGFR2 et FGFR3 ainsi que le gène TWIST. Cette revue de la littérature recense les modèles animaux développés pour ces pathologies et analyse leur apport à la compréhension de la croissance craniofaciale normale et pathologique.
Deux espèces se distinguent. La souris et le poisson-zèbre possèdent un génome largement séquencé et très proche du génome humain, ainsi qu'une voûte crânienne d'organisation analogue à celle de l'homme, malgré des différences d'identité cellulaire et de calendrier au cours de l'organogenèse. Les outils génétiques permettent de manipuler ces deux génomes avec précision pour déléter, ajouter ou remplacer des séquences et moduler ainsi l'expression et la fonction des gènes. Les auteurs soulignent que la technologie CRISPR/Cas9, qui dirige l'endonucléase Cas9 vers des sites génomiques ciblés à l'aide d'ARN guides, rend désormais possible la production de mutants knock-out et knock-in chez le poisson-zèbre, ce qui facilitera le test d'allèles candidats et l'étude dynamique de leur impact sur la formation du crâne.
De nombreux modèles murins ont été générés pour les craniosténoses syndromiques les plus fréquentes. La revue détaille notamment des modèles reproduisant les syndromes de Pfeiffer (Fgfr1 P250R), d'Apert (Fgfr2 S252W et P253R), de Crouzon (Fgfr2 C342Y et W290R), de Beare-Stevenson (Fgfr2 Y394C) et de Muenke (Fgfr3 P244R), associés à des phénotypes caractéristiques : crâne en dôme, hypoplasie de l'étage moyen de la face, hypertélorisme, malocclusion et anomalies de la base du crâne. D'autres gènes sont également impliqués, dont MSX2, EFNA, GLI3, FREM1 et FGF3/4. Le poisson-zèbre, bien que moins étudié, s'avère utile pour explorer les mécanismes de formation des sutures conservés chez les vertébrés ; les travaux portant sur l'acide rétinoïque y ont par exemple montré qu'une voûte crânienne fragmentée résulte d'une différenciation prématurée des ostéoblastes en préostéocytes et de l'activation consécutive des ostéoclastes.
Ces modèles ont enrichi la compréhension de la croissance craniofaciale et ont aussi servi à tester des traitements pharmacologiques visant à restaurer cette croissance. Le traitement actuel des craniosténoses étant presque exclusivement chirurgical, avec une morbidité et une mortalité associées et la nécessité d'interventions répétées dans les formes syndromiques, les approches pharmacologiques représentent une alternative thérapeutique. Les modèles murins reproduisant les craniosténoses peuvent à ce titre être aisément mobilisés pour le criblage de molécules candidates.
Cette publication a bénéficié de l'expertise d'Inovarion.