L'aneuploïdie, c'est-à-dire un nombre anormal de chromosomes, constitue l'une des caractéristiques des cellules cancéreuses. Elle résulte fréquemment d'une division mitotique défectueuse, qu'il s'agisse d'anomalies des points de contrôle, d'un mauvais ancrage des chromosomes aux microtubules du fuseau ou d'une division multipolaire. Ses conséquences font toutefois l'objet d'un véritable paradoxe : si l'aneuploïdie est associée à la tumorigenèse et à un pronostic défavorable, elle peut aussi ralentir la croissance tumorale et favoriser la mort cellulaire. Les travaux antérieurs sur la question ont conduit à la notion de seuil : une aneuploïdie modérée confère un avantage aux cellules cancéreuses et favorise la tumorigenèse, tandis qu'une aneuploïdie excessive devient délétère et provoque la mort cellulaire.
Ce constat éclaire l'enjeu thérapeutique exposé dans cette synthèse. En cancérologie mammaire, la chimiothérapie associe des agents ciblant l'ADN (anthracyclines) et des poisons du fuseau (taxanes), ces derniers entravant la ségrégation chromosomique en induisant des fuseaux multipolaires. Or ce traitement ne bénéficie qu'à 10 à 20 % des patientes, d'où l'importance d'identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse afin d'épargner aux patientes résistantes des traitements inutiles et leurs effets indésirables. Dans une étude récente comparant des données transcriptionnelles et cliniques issues de trois cohortes indépendantes traitées en situation néoadjuvante, l'équipe a identifié la protéine associée aux microtubules ATIP3 — codée par le gène suppresseur de tumeur MTUS1 — comme un nouveau biomarqueur prédictif. Un faible niveau d'ATIP3 dans la tumeur prédit avec une bonne précision une sensibilité accrue à la chimiothérapie. Cette protéine, déjà connue pour stabiliser le réseau microtubulaire et être sous-exprimée dans 47 % des carcinomes mammaires invasifs et 85 % des tumeurs triple-négatives, possède par ailleurs une valeur pronostique.
Les expériences d'immunofluorescence et de vidéomicroscopie ont montré que la déplétion d'ATIP3 induit des défauts mitotiques — amplification des centrosomes et fuseaux multipolaires — associés à une mauvaise ségrégation chromosomique et à une aneuploïdie accrue, sans modifier la sensibilité aux anthracyclines. L'ajout de faibles doses de taxanes exacerbe l'ensemble de ces anomalies, augmentant encore la proportion de cellules aneuploïdes et la mort cellulaire. Autrement dit, le traitement par taxanes coopère avec la perte d'ATIP3 pour atteindre un niveau délétère d'instabilité chromosomique. En cohérence, 65 % des tumeurs à faible expression d'ATIP3 sont aneuploïdes contre 42 % des tumeurs à forte expression, et 60 % des premières présentent une instabilité chromosomique élevée contre 40 % des secondes.
Ces résultats soutiennent l'idée que la fréquence de l'aneuploïdie pourrait déterminer la réponse à la chimiothérapie à base de taxanes, hypothèse actuellement évaluée dans une étude clinique. L'aneuploïdie étant très rare dans les cellules normales, les composés capables d'entraver la ségrégation chromosomique pourraient présenter une spécificité élevée pour les cellules cancéreuses et peu d'effets secondaires.