Les cellules dendritiques jouent un rôle déterminant dans le déclenchement des réponses immunitaires adaptatives. Elles échantillonnent en permanence leur environnement par phagocytose et endocytose, et possèdent la capacité particulière de « présentation croisée » : contrairement à la plupart des cellules, elles peuvent activer les lymphocytes T CD8+ — les effecteurs de l'immunité antivirale et antitumorale — en leur présentant des peptides issus de protéines extracellulaires. Cette opération exige une machinerie protéolytique capable de découper les antigènes complexes en fragments de taille adaptée, généralement des peptides de huit ou neuf acides aminés, seuls bien stabilisés dans la poche de liaison des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I). L'aminopeptidase régulée par l'insuline (IRAP), portée par une population particulière d'endosomes de stockage marqués par Rab14, avait précédemment été identifiée comme un acteur recruté très tôt vers les compartiments nouvellement formés contenant l'antigène, où elle régule leur maturation et, in fine, la présentation croisée.
À l'aide de cellules dendritiques dépourvues d'IRAP (IRAP−/−), les auteurs ont précisé comment cette protéine module la dynamique de maturation des phagosomes. En son absence, les phagosomes acquièrent plus rapidement les marqueurs endosomaux tardifs, présentent un pH luminal plus bas et une activité hydrolytique accrue, ce qui se traduit par une capacité microbicide renforcée vis-à-vis des levures, champignons et bactéries phagocytés. Cette maturation accélérée s'accompagne d'un dépôt plus important de LC3 lipidée sur la membrane des phagosomes, suggérant que la fusion avec les endosomes de stockage IRAP « court-circuite » normalement les signaux conduisant à l'association de LC3.
L'étude met également en évidence un lien entre le trafic vésiculaire issu du compartiment intermédiaire réticulum endoplasmique–Golgi (ERGIC) et la formation ou la stabilité du compartiment IRAP : l'extinction de la SNARE Sec22b déstabilise fortement les endosomes de stockage marqués par IRAP, offrant une explication possible à l'effet accélérateur de cette extinction sur la maturation phagosomale. Surtout, les auteurs dissèquent le double rôle d'IRAP, à la fois peptidase de finition (« trimming ») et constituant structural des endosomes. Grâce à un mutant d'IRAP dépourvu d'activité protéasique et à une inhibition pharmacologique, ils montrent que c'est l'expression d'IRAP, et non son activité protéolytique, qui est nécessaire à la formation des endosomes de stockage et à la maturation phagosomale typique des cellules dendritiques. À l'inverse, l'activité protéolytique reste requise pour une présentation croisée pleinement efficace, les cellules exprimant l'IRAP inactive se comportant comme les cellules IRAP−/−.
L'ensemble de ces travaux désigne IRAP comme un facteur clé de la présentation croisée, ajustant les peptides à la poche de liaison du CMH-I tout en les protégeant d'une destruction prématurée liée à une maturation trop rapide du phagosome. Les endosomes IRAP+Rab14+ exerceraient ainsi un double rôle dans l'optimisation de la présentation croisée, et leur disponibilité pourrait contribuer à réguler la capacité des cellules dendritiques à amorcer les réponses des lymphocytes T CD8+.