Les cancers colorectaux présentant une instabilité des microsatellites (MSI) résultent d'un défaut du système de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR), qui entraîne l'accumulation de mutations par décalage du cadre de lecture. Ces tumeurs se distinguent par un microenvironnement plus riche en lymphocytes T CD8 cytotoxiques et par un pronostic plus favorable que les tumeurs à microsatellites stables (MSS), avec un risque réduit de métastases. Les mécanismes reliant la déficience du système MMR, l'infiltration immunitaire et la survie des patients restaient cependant mal compris. Les auteurs ont donc conduit une analyse intégrée des paysages génétique, génomique et immunitaire de ces tumeurs.
Les travaux montrent que les tumeurs MSI présentent un nombre accru de lymphocytes T cytotoxiques infiltrants, une prolifération in situ renforcée de ces cellules et davantage de mutations par décalage du cadre de lecture, sources potentielles de néo-antigènes immunogènes. Le nombre de ces mutations est positivement corrélé à la densité de cellules CD8+, mais pas aux cellules FOXP3+. À l'aide d'algorithmes prédictifs, l'équipe a estimé quelles mutations de l'exome donneraient naissance à des néo-peptides présentés dans le contexte HLA de classe I : la fréquence des mutations générant des néo-épitopes s'est révélée plus faible qu'attendu par le hasard, signature génétique d'une sélection négative des variants antigéniques, c'est-à-dire d'un processus d'immunoédition. La stimulation in vitro de lymphocytes T périphériques a par ailleurs permis d'obtenir des lymphocytes cytotoxiques spécifiques de néo-peptides uniquement chez les patients MSI porteurs des mutations correspondantes, notamment dans les gènes ASTE1, HNF1A et TGFRB2. Ces lymphocytes étaient capables de tuer des lignées tumorales MSI, et de telles cellules ont pu être visualisées in situ, témoignant d'une immunosurveillance active rencontrée in vivo.
Pour relier ce contexte immunitaire au pronostic, les auteurs se sont appuyés sur l'Immunoscore, test standardisé fondé sur les densités de lymphocytes CD3 et CD8 dans la tumeur et à sa marge invasive. Parmi les patients MSI, seuls ceux affichant un Immunoscore élevé présentaient une survie prolongée. Les analyses multivariées établissent une supériorité de l'Immunoscore sur le statut MSI pour prédire la récidive et la survie, l'Immunoscore conservant en outre une valeur pronostique chez les patients MSS. Le bon pronostic des tumeurs MSI semble ainsi attribuable à des différences majeures de densité et de qualité des cellules immunitaires infiltrantes. Les patients MSI, porteurs de réponses cytotoxiques naturellement fortes, répondent efficacement aux immunothérapies, comme l'ont illustré des essais cliniques utilisant des anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1. Les auteurs suggèrent que l'Immunoscore, désormais intégré à la classification OMS des tumeurs digestives et aux recommandations ESMO, pourrait servir non seulement au pronostic mais aussi à la sélection des patients susceptibles de répondre aux immunothérapies, y compris au sein du sous-groupe MSI.