La cancérogenèse correspond à la transformation progressive d'une cellule normale en cellule néoplasique. Ce processus multi-étapes, à l'origine de l'initiation, de la promotion et de la progression tumorales, met en jeu des mécanismes variés et complexes encore incomplètement compris : mutations oncogéniques, instabilité génomique, altérations épigénétiques et reprogrammation métabolique. Cette dernière figure parmi les caractéristiques fondamentales du cancer, telles que définies par Hanahan et Weinberg en 2011, et concerne aussi bien le métabolisme du glucose et de la glutamine que celui des acides aminés, des lipides et des acides nucléiques. En reconfigurant leur métabolisme, les cellules cancéreuses parviennent à survivre malgré les altérations génétiques, la faible disponibilité en nutriments et l'environnement hypoxique. Cette synthèse de la littérature met en lumière le rôle central des mitochondries dans l'ensemble de ces étapes.
Pendant longtemps, l'hypothèse de Warburg, formulée il y a près d'un siècle, a laissé penser que les cellules cancéreuses privilégiaient la glycolyse aérobie au détriment de la respiration mitochondriale en raison d'un dommage irréversible des mitochondries. Les travaux ultérieurs ont au contraire établi que ces organites restent fonctionnels dans la plupart des cellules tumorales et contribuent activement à leur plasticité métabolique. Au-delà de leur rôle bioénergétique, les mitochondries constituent un carrefour intégrateur contrôlant la production d'ATP, la synthèse d'acides aminés, l'homéostasie rédox, la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), la signalisation calcique et les voies apoptotiques. Les auteurs détaillent comment elles favorisent l'initiation tumorale, notamment par des mutations de l'ADN mitochondrial et par la production d'oncométabolites, puis comment elles soutiennent la progression via le contrôle de la reprogrammation métabolique et de la dynamique mitochondriale.
La revue souligne également la dimension non autonome de la contribution mitochondriale. Les tumeurs présentent une hétérogénéité métabolique, certaines cellules adoptant un phénotype glycolytique tandis que d'autres demeurent dans un état plus oxydatif selon la disponibilité en oxygène et en nutriments. Un dialogue métabolique s'établit ainsi avec le microenvironnement : le concept d'« effet Warburg inverse » rend compte d'une dépendance métabolique mutuelle entre cellules cancéreuses et cellules stromales, pouvant aller jusqu'au transfert intercellulaire de métabolites, voire de mitochondries.
Enfin, le métabolisme mitochondrial est présenté comme une cible thérapeutique prometteuse. Plusieurs stratégies sont passées en revue : inhibition de la traduction mitochondriale (tigecycline), inhibition de la chaîne respiratoire et du complexe I (metformine, ME-344, IACS010759), ciblage du cycle de Krebs (CPI-613, ou les inhibiteurs d'IDH énasidénib et ivosidénib approuvés dans certaines leucémies myéloïdes aiguës), inhibition de la glutaminase, ainsi que la modulation de l'homéostasie rédox par des composés générateurs de ROS et les « mitocans » ciblant sélectivement les mitochondries tumorales. Plusieurs de ces molécules font l'objet d'essais cliniques. Les mécanismes régulant la plasticité métabolique mitochondriale des tumeurs constituent dès lors un champ de recherche actif pour le développement de nouvelles approches anticancéreuses.