La protéine SLX4 est un suppresseur de tumeur connu pour son rôle d'échafaudage dans plusieurs voies de protection du génome : recombinaison homologue, réparation des pontages inter-brins de l'ADN, maintien des sites fragiles communs et des télomères. Elle coordonne notamment l'action de plusieurs nucléases. L'hélicase RTEL1, quant à elle, intervient dans la réplication et la stabilité des télomères. Jusqu'à présent, ces deux protéines étaient considérées comme exerçant des fonctions indépendantes, voire antagonistes. Les travaux présentés ici remettent en cause cette vision en révélant une interaction physique directe entre SLX4 et RTEL1.
Pour caractériser ce complexe, l'équipe a combiné des approches de protéomique, de biologie structurale par modélisation comparative, ainsi que des techniques de biologie cellulaire telles que la coprécipitation, le dosage de ligature de proximité in situ et l'analyse de fibres d'ADN. Ces analyses ont permis de localiser le domaine de SLX4 impliqué dans la liaison à RTEL1 et de montrer que SLX4 se fixe sur le domaine harmonine HD1 de RTEL1. Surtout, les auteurs ont identifié des mutations qui abolissent la formation du complexe : deux variants de SLX4 associés au cancer (D614G et L618P, détectés dans des échantillons cliniques de métastases issus d'un essai prospectif) et des mutations de RTEL1 associées au syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson, une forme sévère de dyskératose congénitale s'accompagnant notamment de microcéphalie, de retard de croissance et de déficience intellectuelle.
Sur le plan fonctionnel, l'étude démontre que SLX4 et RTEL1 sont toutes deux recrutées au niveau de l'ADN néosynthétisé et qu'elles co-localisent étroitement avec l'ARN polymérase II active. En complexe avec RTEL1, SLX4 favorise par ailleurs la co-localisation de FANCD2 avec l'ARN polymérase II. La perturbation de l'interaction SLX4-RTEL1 entraîne, dans des cellules non soumises à un stress, des défauts de réplication de l'ADN mis en évidence par l'analyse de fibres. Point déterminant, ces défauts sont corrigés lorsque la transcription est inhibée, à l'aide d'agents tels que la cordycépine ou la triptolide, ce qui rattache directement le phénotype observé à des conflits entre réplication et transcription.
L'ensemble de ces données établit que SLX4 et RTEL1 interagissent pour prévenir les conflits réplication-transcription. Les auteurs apportent en outre la preuve que cette fonction est indépendante du rôle d'échafaudage de nucléases classiquement attribué à SLX4. Ces travaux éclairent ainsi un mécanisme de protection du génome distinct des activités déjà connues de SLX4 et fournissent un cadre pour interpréter les mutations identifiées dans le cancer et le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson.