La protéine TET2 est une enzyme épigénétique qui catalyse l'oxydation de la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine, étape clé du processus de déméthylation de l'ADN. Les mutations entraînant une perte de fonction de TET2 sont fréquemment retrouvées dans diverses pathologies immunitaires, notamment des hémopathies myéloïdes et lymphoïdes. Pourtant, la seule altération de TET2 ne suffit pas à provoquer la maladie, et la diversité des tableaux cliniques associés soulève la question du rôle exact de cette mutation selon le type de cellule immunitaire concerné. La mastocytose, maladie immunitaire rare, illustre cette complexité : 20 à 30 % des patients portent une mutation de TET2, mais moins de 1 % développent une leucémie à mastocytes, ce qui suggère que le rôle de TET2 connu dans les leucémies ne s'applique pas tel quel dans ce contexte immunitaire.
Pour clarifier ce point, les auteurs ont travaillé sur des mastocytes primaires murins. Ils montrent d'abord que l'expression de Tet2 est induite aussi bien par des signaux d'activation aigus que chroniques. Dans des mastocytes déficients en TET2, l'activation chronique médiée par l'allèle oncogène KITD816V — caractéristique de la mastocytose — sélectionne une signature épigénétique particulière, marquée par des régions d'ADN hyperméthylées au niveau de gènes de la réponse immunitaire. L'analyse des marques d'histone H3K27ac et de la fixation de facteurs de transcription révèle une chromatine plus ouverte, ou « amorcée », à proximité de ces gènes immunitaires, configuration qui coïncide avec une augmentation des signaux inflammatoires pathologiques. Sur le plan méthodologique, l'équipe a combiné séquençage de la méthylation à l'échelle du génome (RRBS), immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-Seq), Cut&Run et analyses transcriptomiques (RNA-Seq), afin de relier état de méthylation, accessibilité de la chromatine et expression génique.
Les régions hyperméthylées sont associées à un sous-ensemble de gènes immunitaires qui constituent des cibles directes de TET2 et se trouvent réprimés en son absence. Cette répression se traduit par une tolérance immunitaire à la stimulation aiguë : les cellules déficientes en TET2 répondent moins aux signaux d'activation. Les auteurs établissent le caractère réversible et dépendant de l'activité enzymatique de ce phénomène, puisque la tolérance peut être levée par un traitement à la vitamine C — cofacteur favorisant l'activité des enzymes TET — ou, à l'inverse, reproduite dans des cellules normales par l'emploi d'un inhibiteur de TET.
L'ensemble de ces données soutient un modèle dans lequel TET2 joue un rôle direct pour prévenir l'installation d'une tolérance immunitaire au sein des mastocytes chroniquement activés. Les auteurs proposent ainsi TET2 comme cible permettant de reprogrammer la réponse immunitaire innée en vue de thérapies innovantes.