Lorsqu'un récepteur de surface cellulaire fixe son ligand, le complexe formé est internalisé dans la cellule. Pendant longtemps, cette internalisation a été considérée comme un mécanisme d'extinction de la signalisation, conduisant à la dégradation des protéines impliquées. Cette vision a évolué avec la découverte que certains récepteurs continuent d'émettre des signaux depuis des compartiments endosomaux après leur entrée dans la cellule. Ce concept de signalisation endosomale, d'abord décrit pour des récepteurs à activité tyrosine kinase, a ensuite été étendu au système immunitaire, notamment au récepteur des lymphocytes T (TCR). Compte tenu de la forte similarité entre la chaîne CD3ζ du TCR et la chaîne γ des récepteurs aux fragments Fc des immunoglobulines (FcR), les auteurs ont cherché à déterminer si ces récepteurs Fc humains pouvaient eux aussi exploiter des plateformes de signalisation endosomales.
L'étude a porté sur trois récepteurs activateurs : FcαRI, FcγRIIA et FcγRI. Après agrégation de chacun à l'aide d'anticorps spécifiques, leur trafic intracellulaire a été suivi par microscopie confocale, mesures de colocalisation, co-immunoprécipitation et imagerie de durée de vie de fluorescence (FLIM). Les trois récepteurs sont internalisés une fois pontés, mais leur destinée diffère nettement. FcαRI est dirigé directement vers les lysosomes, voie associée à la dégradation. En revanche, FcγRIIA et FcγRI rejoignent des compartiments endosomaux particuliers, identifiés par la présence de l'aminopeptidase régulée par l'insuline (IRAP), déjà reconnue comme marqueur des endosomes de signalisation du TCR. Dans ces compartiments, les récepteurs Fcγ recrutent des molécules de signalisation actives, parmi lesquelles la forme active de la kinase Syk, la phospholipase PLCγ et la protéine adaptatrice LAT.
Pour évaluer l'importance fonctionnelle de ces plateformes, les chercheurs ont étudié des cellules dépourvues d'IRAP. L'absence de cette protéine déstabilise la signalisation endosomale des récepteurs Fcγ et entraîne des conséquences fonctionnelles mesurables. La sécrétion de cytokines déclenchée par l'activation des FcγR, évaluée par dosage ELISA sur des macrophages péritonéaux, s'en trouve compromise. Par ailleurs, la capacité des macrophages à détruire des cellules tumorales par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) est également altérée : dans ce test, des macrophages issus de souris sauvages ou déficientes en IRAP étaient confrontés à des cellules tumorales en présence de concentrations croissantes d'un anticorps anti-EGFR.
Ces travaux établissent que la signalisation endosomale n'est pas un simple sous-produit de l'internalisation des récepteurs Fcγ, mais une étape requise pour leur fonction. Les auteurs concluent que cette signalisation endosomale est nécessaire à la réaction inflammatoire pilotée par les FcγR et, possiblement, à l'action thérapeutique des anticorps monoclonaux.