Die Bildung der Gameten bildet die Grundlage der geschlechtlichen Fortpflanzung. Im embryonalen Ovar müssen die primordialen Keimzellen nacheinander die Proliferation einstellen, den pluripotenten Zustand verlassen, sich zu Oogonien differenzieren und schließlich in die Meiose eintreten. Dieser Übergang folgt einer intrinsischen Uhr, das heißt unabhängig von der Anzahl der Zellteilungen, deren molekulare Grundlagen weitgehend unbekannt blieben. Die Identifizierung dieses Mechanismus stellt eine zentrale Herausforderung der Reproduktionsbiologie dar, da die Fertilität jedes Individuums davon abhängt. Bislang richtete sich das Interesse vor allem auf die Retinsäure, die lange als Auslöser des Meioseeintritts galt, deren Rolle jedoch durch neuere Arbeiten relativiert wurde.
Gestützt auf murine loss-of-function- und gain-of-function-Modelle, die durch tamoxifeninduzierte konditionale Rekombination erzeugt wurden, untersuchte das Team gezielt den WNT/β-Catenin-Signalweg innerhalb der Keimzellen selbst. Dieser Ansatz ermöglichte es, die eigenständige Wirkung des Signalwegs in den Gonozyten von seinen indirekten Effekten über die somatischen Zellen der Gonade zu unterscheiden – eine bis dahin unmögliche Unterscheidung. Die Analysen kombinierten die Quantifizierung der Genexpression mittels qRT-PCR, Immunmarkierungen von Pluripotenzfaktoren und meiotischen Markern sowie die Untersuchung der Chromatinzugänglichkeit an Ovarien, die zwischen 11,5 und 14,5 Tagen *post coitum* entnommen wurden.
Die Ergebnisse belegen, dass die keimzellintrinsische Aktivität von β-Catenin den pluripotenten Zustand aufrechterhält und dass ihre Repression die Differenzierung und den Meioseeintritt zum geeigneten Zeitpunkt bedingt. Im Verlust-von-Funktion-Modell treten die Keimzellen vorzeitig in die Meiose ein; umgekehrt blockiert die anhaltende Aktivierung des Signalwegs sie im pluripotenten Zustand. Die Autoren zeigen darüber hinaus, dass die nukleäre Interaktion zwischen β-Catenin und dem Pluripotenzfaktor POU5F1 mit der Aufrechterhaltung der Pluripotenz assoziiert ist, während der Austritt dieses Komplexes aus dem Zellkern mit der Differenzierung einhergeht. Dieser Umschwung wird durch die verstärkte Expression von Znrf3, einem negativen Regulator des WNT/β-Catenin-Signalwegs, begünstigt. Das Team beobachtet außerdem, dass β-Catenin die Chromatinzugänglichkeit in den Gonozyten moduliert, was seine Wirkung in die Nähe bereits beschriebener epigenetischer Mechanismen wie derjenigen des Polycomb-Komplexes PRC1 rückt.
Die Autoren schlagen somit vor, dass der WNT/β-Catenin-Signalweg als zentraler Kontrollpunkt fungiert: Er koordiniert den zeitlichen Ablauf der Differenzierung der somatischen Zellen und ermöglicht es den Gonozyten, zu Oogonien zu werden, die in der Lage sind, die Gametogenese zu unterstützen. Sobald der Signalweg in den Gonozyten reprimiert ist, erlauben Faktoren, die unter dem Einfluss der somatischen WNT/β-Catenin-Aktivität produziert werden, wie BMP2, das Fortschreiten in die Meiose. Über das Verständnis der Gametogenese hinaus könnten diese Arbeiten bestimmte Ursachen der Infertilität sowie die Ätiologie der Keimzelltumoren erhellen, die häufig Pluripotenzmarker und β-Catenin exprimieren.