Comprendre comment une cellule normale, parfois porteuse de mutations dans des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs, bascule vers la malignité et donne naissance à une tumeur demeure une question âprement débattue. Si de nombreuses cellules peuvent héberger des mutations oncogéniques, seules quelques-unes développent finalement une tumeur, de façon imprévisible et rare. Plusieurs théories ont été avancées pour expliquer cette transition, mais aucune n'avait pu être testée in vivo à l'échelle de la cellule unique : la transformation maligne d'une cellule isolée est un événement trop improbable et trop peu prévisible pour être suivi de manière statistiquement pertinente. Cette difficulté empêche de caractériser l'état de la cellule d'origine et son environnement au tout début de la tumorigenèse.
Pour lever cet obstacle, l'équipe a mis au point une approche optogénétique permettant d'activer l'expression d'un oncogène dans une seule cellule du cerveau d'un poisson-zèbre vivant. Le modèle repose sur des lignées transgéniques chez lesquelles la forme oncogénique de KRAS (KRASG12V) peut être déclenchée de façon ciblée par photoactivation, à l'aide d'une illumination localisée définissant une région d'environ 80 µm de diamètre. Dans la moitié des cas, une unique cellule était ainsi activée. À cette activation permanente de l'oncogène, les auteurs ont associé la co-activation transitoire d'un facteur de reprogrammation — VENTX, NANOG ou OCT4 —, des gènes liés au développement embryonnaire et à la pluripotence, dont la réactivation anormale est connue dans les stades tardifs de cancers où ils confèrent aux cellules des propriétés de cellules souches cancéreuses. Le rôle de ces « moteurs épigénétiques » dans les phases précoces de la transformation maligne restait toutefois inconnu.
Les résultats montrent une synergie marquée entre ces deux facteurs. KRASG12V, le moteur oncogénique le plus fréquent de plusieurs cancers humains, n'entraîne que rarement une transformation lorsqu'il est activé seul ; il en va de même pour le facteur de reprogrammation isolé. En revanche, leur combinaison fait franchir à la cellule unique une transition maligne déterministe, augmentant de plusieurs ordres de grandeur la probabilité de carcinogenèse. Dans ces conditions, une tumeur pleinement constituée se développe de manière robuste et reproductible en six jours à partir de la cellule d'origine. Les analyses associées — quantification de l'expression génique, détection de la signalisation ERK et expériences de transplantation cellulaire — accompagnent la caractérisation de ce processus.
Le caractère contrôlé et reproductible de cette transformation conforte la « théorie de l'état fondamental de l'initiation du cancer », selon laquelle les premières cellules malignes se disséminent à courte distance avant la croissance tumorale. En rendant possible une transformation maligne ciblée, spécifique et reproductible à l'échelle de la cellule unique in vivo, cette approche ouvre la voie à une étude quantitative — suivi et caractérisation — des étapes initiales de la cancérogenèse.