La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie héréditaire sévère et évolutive qui touche environ un garçon sur 5 000. Elle résulte de mutations du gène DMD entraînant l'absence de dystrophine, une protéine structurale du sarcolemme. Privée de cette protéine, la membrane des fibres musculaires devient très vulnérable aux lésions induites par la contraction, ce qui déclenche des cycles de dégénérescence et de régénération, une inflammation, puis l'apparition de fibrose et de tissu adipeux. Si l'atteinte respiratoire a longtemps constitué la principale cause de décès, l'amélioration de la prise en charge a fait émerger la cardiomyopathie comme cause majeure de mortalité chez les patients sous ventilation assistée. La thérapie génique par transfert de micro-dystrophine, applicable quelle que soit la mutation et capable de cibler les muscles squelettiques comme le cœur, fait l'objet d'essais cliniques. Toutefois, des événements indésirables cardiaques récemment observés au cours de ces essais ont suscité de sérieuses inquiétudes.
Pour évaluer l'effet à long terme de cette stratégie, les auteurs ont traité des souris double knock-out (dKO), invalidées à la fois pour la dystrophine et l'utrophine, avec un vecteur viral adéno-associé AAV2/9 portant la micro-dystrophine sous le contrôle d'un promoteur spécifique des muscles striés. Ce modèle reproduit fidèlement la pathologie dystrophique humaine, y compris la cardiomyopathie associée à une mort prématurée. L'équipe a également testé l'apport d'oligomères morpholino phosphorodiamidate conjugués à un peptide (PPMO), en prétraitement et en post-traitement, et a inclus des souris sauvages traitées par micro-dystrophine afin de distinguer les effets liés à la protéine de ceux du fond dystrophique.
Après un an de traitement, la micro-dystrophine améliore nettement la survie et restaure une fonction cardiaque normale. Cependant, les analyses révèlent un épaississement du septum interventriculaire et de la paroi postérieure, associé à une inflammation. Une analyse transcriptomique pangénomique a identifié des voies de signalisation inflammatoires, et la présence accrue de cellules immunitaires (lymphocytes B, macrophages, granulocytes) a été confirmée dans le cœur des souris dKO et sauvages traitées par micro-dystrophine, par rapport aux animaux non traités ou recevant le vecteur sans transgène. Le même remodelage cardiaque observé chez les souris sauvages indique que ces altérations sont indépendantes du phénotype dystrophique et constituent, selon les auteurs, une signature de la surexpression de la micro-dystrophine plutôt que l'évolution naturelle de la maladie.
Le post-traitement par PPMO, combiné au prétraitement, améliore l'histologie et la fonction des muscles squelettiques sans bénéfice cardiaque, et semble même associé à une inflammation et une fibrose accrues du diaphragme. Les auteurs reconnaissent comme principale limite la sévérité du modèle dKO, dont la mort survient avant le développement de la cardiomyopathie, ainsi que le faible nombre d'animaux contrôles survivants. Ils soulignent la nécessité de confronter ces observations aux données cliniques des patients et d'explorer des modulateurs immunitaires ciblés en vue d'optimiser la thérapie par micro-dystrophine.