Le médulloblastome représente la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l'enfant. Le traitement standard, qui associe résection chirurgicale, chimiothérapie cytotoxique et radiothérapie chez les patients de plus de trois ans, améliore la survie moyenne, mais environ 30 % des patients décèdent d'une récidive, tandis que les survivants conservent de lourdes séquelles à long terme, notamment des déficits neurologiques et cognitifs. Cette pathologie se décline en quatre sous-groupes moléculaires (WNT, SHH, Groupe 3 et Groupe 4) dotés de signatures et de cellules d'origine distinctes. Le sous-groupe SHH (Sonic Hedgehog), qui rassemble près de 30 % des cas, est lié à des mutations affectant des effecteurs clés de la voie de signalisation correspondante, parmi lesquels les récepteurs PTCH1 et SMO. Des inhibiteurs ciblant SMO, tels que le vismodégib (GDC-0449), ont été développés et testés en clinique, mais les tumeurs y deviennent résistantes et récidivent, ce qui rend essentielle l'identification de mécanismes de résistance et de nouvelles cibles.
Dans ce contexte, les auteurs se sont intéressés à la nétrine-1, une molécule de guidage neuronal au cours du développement embryonnaire dont la signalisation régule également la survie cellulaire dans plusieurs cancers de l'adulte. Un anticorps bloquant la nétrine-1 (NP137) a d'ailleurs déjà fait l'objet d'essais cliniques de phase 1 et 2. L'équipe rapporte que la nétrine-1 est surexprimée dans les sous-groupes de médulloblastome associés à une dérégulation développementale, et tout particulièrement dans les tumeurs à activation SHH.
Pour évaluer la dépendance de ces tumeurs à la nétrine-1, les chercheurs ont eu recours à plusieurs modèles murins orthotopiques de médulloblastome SHH, y compris des modèles transgéniques fondés sur l'inactivation conditionnelle du gène et des xénogreffes dérivées de patients. La délétion génétique de la nétrine-1 comme le traitement systémique par l'anticorps bloquant réduisent significativement la croissance tumorale in vivo. De façon inattendue, in vitro comme in vivo, les tumeurs traitées par un inhibiteur de SMO augmentent leur expression de nétrine-1, ce qui suggérait l'intérêt d'une stratégie combinatoire. Les auteurs montrent alors que le blocage de la nétrine-1 potentialise l'efficacité de l'inhibiteur de SMO in vivo, des analyses de combinaison de molécules ayant été conduites pour caractériser cette interaction.
Pris ensemble, ces travaux établissent que les médulloblastomes à activation SHH dépendent de la nétrine-1 pour leur survie. Le blocage de cette molécule, en monothérapie ou en association avec un inhibiteur de SMO, constitue dès lors une stratégie thérapeutique prometteuse pour ce sous-groupe de tumeurs.