Le cancer de la prostate demeure l'une des principales causes de mortalité par cancer chez l'homme. Si les formes localisées et régionales sont en général bien contrôlées par les traitements actuels, la maladie métastatique finit par développer une résistance aux thérapies ciblant le récepteur aux androgènes, et le taux de survie à cinq ans des patients atteints de formes métastatiques avoisine 30 %. Aucune immunothérapie réellement efficace n'est aujourd'hui disponible pour ces patients réfractaires. Dans ce contexte, le transfert adoptif de lymphocytes T porteurs d'un récepteur antigénique chimérique (CAR-T) suscite un intérêt croissant. Néanmoins, son application aux tumeurs solides se heurte à plusieurs obstacles : l'hétérogénéité et la spécificité des antigènes tumoraux, les toxicités potentielles, la migration des cellules vers le site tumoral, le caractère immunosuppresseur du microenvironnement, et l'hypoxie fréquemment associée au développement tumoral et corrélée à un mauvais pronostic dans la prostate.
Les auteurs ont exploré le potentiel de la mésothéline, marqueur associé au cancer déjà considéré comme prometteur dans les tumeurs solides, comme cible thérapeutique dans le cancer de la prostate. À partir de jeux de données d'expression génique distinguant tumeurs primaires et métastatiques, l'expression de la mésothéline a été caractérisée, puis évaluée dans divers modèles précliniques. L'efficacité de CAR-T de deuxième génération dirigés contre la mésothéline (meso-CAR-T), construits avec un domaine de costimulation 4-1BB, a ensuite été testée en conditions de normoxie (21 % d'O₂) et d'hypoxie sévère (1 % d'O₂), cette dernière représentant une condition de stress caractéristique du microenvironnement tumoral.
L'analyse révèle un enrichissement significatif de la mésothéline dans 4 à 10 % des tumeurs prostatiques métastatiques, contrastant avec une expression minime dans les tumeurs primaires. Cette observation s'accompagne d'une expression accrue de la mésothéline dans un variant agressif de la lignée 22Rv1, le modèle 22Rv1-CR-1, doté d'un phénotype de plasticité épithélio-mésenchymateuse et d'une expression membranaire stable du marqueur, y compris en hypoxie. Une corrélation inverse entre l'expression de la mésothéline et l'activité du récepteur aux androgènes a par ailleurs été observée. Dans des co-cultures bidimensionnelles, les meso-CAR-T ont démontré une cytotoxicité puissante et une grande sélectivité envers ces cellules carcinomateuses, avec des différences minimes d'activité cytolytique entre normoxie et hypoxie. L'hypoxie a néanmoins induit à la fois des marqueurs d'activation et de cytotoxicité (GZMB, CD69, IFNG, TNFA) et des marqueurs d'épuisement (LAG3, PDCD1, baisse d'IL2), suggérant un double effet à approfondir.
Les auteurs reconnaissent plusieurs limites, notamment le faible nombre d'échantillons tissulaires métastatiques disponibles, le recours à des données d'expression publiques et le fait que 22Rv1-CR-1 soit le seul modèle exprimant la mésothéline à un niveau membranaire notable. Ils soulignent qu'en raison de l'hétérogénéité antigénique des tumeurs prostatiques, le ciblage de plusieurs antigènes sera probablement nécessaire. Cette étude met en évidence le potentiel des meso-CAR-T comme stratégie de ciblage de sous-types spécifiques du cancer de la prostate métastatique.