La réaction immunitaire qui se déploie au sein des tumeurs détermine en grande partie l'évolution du cancer, depuis les lésions précancéreuses jusqu'aux métastases tardives, ainsi que la survie des patients. Les lymphocytes T cytotoxiques et mémoire qui infiltrent la tumeur primaire constituent, notamment dans le cancer colorectal, les meilleurs prédicteurs de cette survie. Ce constat a conduit au concept de « contexture immunitaire » et au développement de l'Immunoscore, un système de notation standardisé fondé sur la densité de deux populations lymphocytaires (CD3 et CD8) dans le cœur de la tumeur et à sa marge invasive. Cet outil, dont la valeur pronostique est hautement significative, a été intégré à la classification des tumeurs digestives de l'OMS et aux recommandations cliniques européennes. Selon l'équilibre entre échappement tumoral et coordination immunitaire, les tumeurs colorectales se répartissent en trois grands profils — chaudes, altérées et froides —, le profil altéré se subdivisant lui-même en formes « exclues » (où l'infiltration des lymphocytes T est physiquement entravée) et « immunosupprimées » (caractérisées par des cellules, des récepteurs et des facteurs solubles suppresseurs).
Comprendre les mécanismes qui aboutissent à ces différents profils est essentiel pour concevoir des thérapies anticancéreuses efficaces. Les auteurs ont mené une analyse exhaustive de l'ensemble des cytokines et de leurs récepteurs, en combinant hybridation génomique comparative, approches de biologie des systèmes et analyses de grande envergure de la réaction immunitaire intratumorale. Cette démarche a permis d'identifier les altérations chromosomiques de gènes de cytokines associées à la progression tumorale, à l'envahissement ganglionnaire et aux métastases à distance. Au sein du microenvironnement tumoral, l'interleukine-15 (IL-15) s'est révélée produite par les cellules épithéliales et les cellules myéloïdes activées. Les travaux montrent pour la première fois que la variation du nombre de copies du gène IL15 conditionne les densités des cellules immunitaires dans les régions tumorales.
Deux mécanismes complémentaires structurent ainsi la contexture immunitaire. D'une part, des chimiokines et molécules d'adhésion spécifiques attirent les lymphocytes T effecteurs vers le microenvironnement tumoral et certaines régions précises de la tumeur : CX3CL1 recrute principalement des lymphocytes TH1 et cytotoxiques activés, tandis que CXCL9 et CXCL10 attirent surtout des lymphocytes T mémoire CD45RO. D'autre part, l'IL-15 pilote une prolifération lymphocytaire in situ, étendant le réservoir local de lymphocytes T CD8 cytotoxiques, mais aussi de lymphocytes B. Les lymphocytes activement proliférants corrèlent avec la survie des patients : une expression accrue d'IL-15 et une prolifération T locale élevée sont associées à un risque réduit de récidive et à une survie prolongée. Ces données, qui éclairent la dynamique de la progression et de la récidive tumorales, peuvent orienter les priorités de recherche et la conception d'interventions thérapeutiques.