La sarcopénie désigne la perte progressive de force, de qualité et de masse du muscle squelettique au cours du vieillissement. Elle s'accompagne d'une perte d'autonomie et d'une mortalité accrue, sans qu'aucun traitement curatif n'ait été établi à ce jour. Le facteur de différenciation et de croissance 5 (GDF5) ayant déjà été décrit comme un modulateur du maintien de la masse musculaire dans divers contextes, les auteurs ont cherché à évaluer son potentiel thérapeutique contre la défaillance neuromusculaire liée à l'âge.
La démonstration de principe a reposé sur la surexpression de GDF5 par injection d'un vecteur AAV dans le muscle tibial antérieur de souris âgées (20 mois), suivie d'analyses moléculaires et fonctionnelles. Les chercheurs ont ensuite comparé des biopsies du muscle vaste latéral provenant de donneurs humains jeunes (21 à 42 ans) et âgés (77 à 80 ans), afin de quantifier chez l'humain les marqueurs modifiés par GDF5 chez la souris. Les effets majeurs du facteur ont été validés sur des myotubes et des cellules de Schwann humains immortalisés. Enfin, une étude préclinique a consisté à traiter chroniquement des souris âgées pendant quatre mois par administration systémique de protéine recombinante (rGDF5).
La surexpression de GDF5 a induit une augmentation de 16,5 % du poids musculaire (P = 0,0471), associée à une proportion plus élevée de fibres de grande taille (5000 à 6000 µm²), sans déclencher de régénération musculaire. Ce gain de masse s'est accompagné d'une amélioration de 26,8 % de la vitesse de génération de force (P = 0,0330) et d'une meilleure connectivité neuromusculaire. GDF5 a en outre préservé la morphologie de la jonction neuromusculaire (augmentation de 38,5 % de l'aire des terminaisons nerveuses, P < 0,0001) et stimulé l'expression de gènes liés à la réinnervation, notamment des marqueurs des cellules de Schwann (multiplication par 3,19 de l'expression de S100b). L'analyse transcriptomique pangénomique a révélé une signature de « rajeunissement » : 42 % des transcrits dérégulés par l'âge sont revenus à des niveaux d'expression juvéniles après surexpression de GDF5. Le traitement systémique prolongé par rGDF5 a confirmé ces bénéfices, en contrant la fonte musculaire, en améliorant la fonction (hausse de 17,8 % de la force maximale absolue, P = 0,0079) et en prévenant la dégénérescence de la jonction neuromusculaire. Les altérations liées à l'âge observées chez la souris ont également été retrouvées dans les biopsies humaines, et les effets majeurs de GDF5 ont été reproduits sur les cellules humaines, ce qui suggère une efficacité possible chez l'humain. Dans l'ensemble, ces données posent les bases d'une évaluation du potentiel curatif de GDF5 dans des essais cliniques pour la sarcopénie et, à terme, d'autres maladies neuromusculaires.