Les lamines A/C, protéines de filaments intermédiaires codées par le gène LMNA, constituent un élément structurant de l'enveloppe nucléaire et participent à la transmission des signaux mécaniques essentiels à la prolifération et à la différenciation cellulaires. Les mutations de ce gène provoquent les laminopathies, un ensemble hétérogène de maladies parmi lesquelles figurent des dystrophies musculaires et des cardiomyopathies. La forme la plus sévère, la dystrophie musculaire congénitale liée à LMNA (L-CMD), s'accompagne d'atteintes profondes de l'intégrité des noyaux des cellules musculaires. Les mécanismes par lesquels ces mutations altèrent la fonction musculaire restent toutefois mal compris. Des travaux antérieurs de cette équipe avaient montré que les mutations L-CMD compromettent la capacité des cellules souches musculaires à moduler la protéine YAP (yes-associated protein), un cofacteur de transcription central de la mécanotransduction et de la myogenèse, dont l'activité dépend largement de sa localisation entre cytoplasme et noyau.
Pour comprendre comment les lamines influencent la distribution subcellulaire de YAP, les chercheurs ont étudié l'équilibre entre import et export nucléaires dans différentes conditions, notamment à forte densité cellulaire. Contrairement aux cellules saines, les cellules porteuses de la mutation LMNAΔK32 ne parvenaient pas à exclure YAP du noyau ni à inactiver son activité transcriptionnelle lorsque les cellules atteignaient la confluence, et ce malgré l'activation de la voie Hippo. Les cellules mutées présentaient en effet des taux élevés de YAP phosphorylé sur la sérine 127 tout en conservant cette protéine dans le noyau, signe que l'export nucléaire ne suffit plus à contrebalancer l'entrée. En bloquant l'import par l'importazole, un inhibiteur de l'importine β, les auteurs ont aboli l'accumulation nucléaire de YAP dans les cellules mutées confluentes, démontrant la persistance d'un import nucléaire actif à la confluence. Sur le plan fonctionnel, les cellules LMNAΔK32 confluentes surexprimaient YAP et ses gènes cibles CTGF et MYL9, et présentaient une activité transcriptionnelle dépendante de TEAD accrue.
Cette dérégulation de YAP s'observait également dans une myopathie congénitale associée à une mutation de la nesprine-1 (nesprin-1ΔKASH), autre protéine de l'enveloppe nucléaire, mais pas dans les cellules porteuses de la mutation LMNAH222P, responsable d'une forme adulte de dystrophie à déformabilité nucléaire réduite. Les auteurs établissent ainsi une corrélation entre dérégulation de YAP, défauts de l'enveloppe nucléaire et sévérité de la maladie, suggérant que les déformations nucléaires elles-mêmes favorisent la translocation de YAP au travers du complexe du pore nucléaire. Sachant que le maintien de YAP dans le noyau favorise la prolifération des précurseurs myogéniques au détriment de leur différenciation, ces travaux désignent YAP comme un contributeur pathogénique potentiel des dystrophies musculaires liées aux atteintes de l'enveloppe nucléaire. Des études complémentaires restent nécessaires pour préciser sa contribution exacte à la physiopathologie de ces dystrophies.