Les laminopathies forment un ensemble cliniquement hétérogène de maladies provoquées par des mutations du gène LMNA, qui code les lamines A et C, deux protéines de l'enveloppe nucléaire. Ces lamines de type A constituent, avec la lamina nucléaire, un réseau fibreux qui détermine en grande partie les propriétés mécaniques du noyau. Parmi les pathologies associées aux mutations de LMNA, marquées par une atteinte musculaire squelettique et cardiaque, figurent la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss de transmission autosomique dominante (EDMD), la dystrophie des ceintures de type 1B et la dystrophie musculaire congénitale liée à LMNA (LMNA-CMD). Cette dernière se distingue par un phénotype musculaire particulièrement sévère, avec une atrophie débutant très précocement et des contractures importantes. Ces signes suggèrent que les mutations pourraient compromettre la croissance du muscle squelettique, mais les mécanismes physiopathologiques en cause restaient mal compris.
Pour explorer cette hypothèse, les auteurs ont combiné trois niveaux d'analyse : des cellules souches musculaires (MuSC) humaines porteuses de mutations LMNA-CMD, un modèle murin et des biopsies de patients. Le modèle animal reposait sur des souris hétérozygotes Lmna+/ΔK32, porteuses de la même mutation que celle observée chez les patients, ce qui renforce la portée translationnelle des données. Une hypertrophie a été provoquée par surcharge fonctionnelle du muscle plantaire, obtenue après ténotomie du soléaire et du gastrocnémien, tandis que la synthèse protéique était mesurée par la méthode SUnSET et la jonction neuromusculaire analysée sur fibres isolées.
In vitro, les cellules souches musculaires humaines mutées présentent une fusion myogénique altérée, associée à une désorganisation des complexes d'adhérence cadhérine/β-caténine, dont le rôle est essentiel pour percevoir et transmettre les forces entre cellules. Chez la souris LMNA-CMD, le muscle squelettique se révèle incapable de s'hypertrophier en réponse à la surcharge fonctionnelle, en raison d'un défaut de fusion des MuSC activées, d'une synthèse protéique déficiente et d'un remodelage anormal de la jonction neuromusculaire. Par ailleurs, les myotubes soumis à étirement et les fibres musculaires surchargées porteuses de mutations LMNA-CMD montrent une régulation mécanique aberrante de la protéine YAP (yes-associated protein). Ces anomalies d'activation des cellules souches musculaires et de signalisation par YAP ont également été retrouvées dans les biopsies de patients. Fait notable, de tels phénotypes ne sont pas reproduits dans les modèles d'EDMD, pourtant proches mais moins sévères.
En croisant approches in vitro, in vivo et échantillons humains, ces travaux établissent que les mutations LMNA-CMD perturbent les voies de mécanotransduction du muscle squelettique, impliquant ainsi les lamines de type A dans la régulation de la croissance musculaire.