Les lymphocytes T détectent la présence d'antigènes grâce à un récepteur spécifique, le récepteur T à l'antigène (TCR), qui reconnaît les peptides présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (pMHC). L'activation de ces cellules dépend étroitement de la quantité de complexes TCR exposés à la surface cellulaire, lieu où le signal s'initie. Or cette quantité résulte d'un équilibre dynamique entre la synthèse, le recyclage et la dégradation du récepteur. Cette revue s'intéresse au rôle du trafic endocytique dans le contrôle de l'expression du TCR et, plus largement, dans la modulation de sa signalisation. Elle rappelle d'emblée l'importance quantitative de ce phénomène : on estime que les cellules de mammifère recyclent au moins la moitié de leur membrane plasmique en une heure, un renouvellement bien plus rapide que la simple synthèse protéique, dont la demi-vie s'étend de 0,5 à 35 heures dans les cellules en division.
Les auteurs décrivent les deux grandes voies d'internalisation membranaire — l'endocytose dépendante de la clathrine et l'endocytose indépendante de la clathrine, cette dernière regroupant plusieurs processus reposant sur la teneur en cholestérol de la membrane. Ils soulignent qu'un même récepteur peut emprunter plusieurs voies selon le type cellulaire, l'affinité ou la concentration du ligand, ce qui complique l'analyse de l'impact de l'endocytose sur le trafic et la signalisation. Après reconnaissance du pMHC, le TCR forme des agrégats et participe à l'établissement de la synapse immunologique, un contact étroit entre lymphocyte et cellule présentatrice, depuis laquelle le récepteur activé est internalisé.
Longtemps considérée comme un mécanisme d'arrêt du signal, cette internalisation apparaît désormais comme une étape pouvant prolonger la signalisation depuis des endosomes spécialisés. La revue rassemble les arguments expérimentaux en faveur de cette hypothèse. Un rapporteur FRET, mesurant l'interaction entre la chaîne CD3ζ phosphorylée et le domaine SH2 de ZAP-70, a révélé un signal non seulement membranaire mais aussi présent dans des vésicules intracellulaires marquées par Rab5 et Rab11. L'étude de lymphocytes déficients en dynamine 2 montre par ailleurs un défaut de prolifération et une activation seulement transitoire de mTORC1, attribuée à une baisse de l'expression de c-Myc. De même, l'inactivation d'IRAP, qui interagit avec CD3ζ, abolit le signal endosomal et réduit la phosphorylation des partenaires de signalisation ainsi que la sécrétion d'IL-2, malgré une accumulation du TCR en surface.
En conclusion, de nombreuses données indiquent que le TCR internalisé conserve une capacité de signalisation depuis les endosomes, même si la source endosomale de ligands reste à élucider, la trogocytose constituant une piste. Les auteurs suggèrent que cette signalisation endosomale servirait à amplifier et diversifier le signal, et que sa caractérisation pourrait contribuer à améliorer les stratégies d'immunothérapie fondées sur les lymphocytes T.