La dissémination métastatique demeure la principale cause de mortalité par cancer, et les mécanismes qui la gouvernent restent largement incompris. La tumeur se développe dans un microenvironnement complexe, associant fibroblastes, vaisseaux sanguins, vaisseaux lymphatiques et de nombreuses populations de cellules immunitaires. Pour clarifier les déterminants de ce processus, les auteurs ont analysé le microenvironnement tumoral à toutes les étapes de la cascade métastatique : la dissémination métastatique précoce, les métastases synchrones et les métastases métachrones. Ils cherchaient à répondre à trois questions : quels gènes de la tumeur primitive influencent la survenue de métastases à distance ; quels facteurs liés à la vascularisation sanguine et lymphatique et à la réaction immunitaire y sont associés ; et la métastase à distance est-elle une cause ou une conséquence de l'altération de ces facteurs.
L'étude s'appuie sur trois grandes cohortes indépendantes de patients atteints de cancer colorectal, soit 570 patients au total. De façon notable, l'analyse de l'expression des gènes tumoraux et de l'instabilité chromosomique n'a révélé aucun facteur surexprimé ou amplifié impliqué dans la propagation tumorale : chaque tumeur présentait un profil d'amplifications, de délétions et d'expression qui lui était propre, et aucune mutation des gènes ou voies associés au cancer n'était liée au stade M. Les mutations du gène FBXW7 étaient au contraire associées à l'absence de métastase et corrélées à une expression accrue des gènes de présentation antigénique et de prolifération lymphocytaire. Les tumeurs dépourvues de signes d'invasion métastatique précoce — emboles vasculaires, invasion lymphatique et périnerveuse, regroupés sous l'acronyme VELIPI — affichaient en revanche une forte infiltration en lymphocytes T de type Th1 et en lymphocytes T mémoire, un Immunoscore élevé et une évolution favorable.
Une signature immunitaire cytotoxique, l'Immunoscore et une densité accrue de vaisseaux lymphatiques en marge invasive de la tumeur protégeaient contre la formation de métastases à distance, indépendamment de l'instabilité génomique. Ces données indiquent que la métastase à distance est davantage une conséquence qu'une cause de la diminution des vaisseaux lymphatiques et de la cytotoxicité lymphocytaire. Le paysage métastatique s'est révélé très hétérogène, chaque métastase d'un même patient portant des clones tumoraux et des microenvironnements immunitaires distincts. L'Immunoscore d'une métastase prélevée au hasard prédisait des différences majeures de survie, l'Immunoscore de la métastase la moins infiltrée étant le plus associé à la survie à long terme.
À partir de ces observations, les auteurs proposent un modèle alternatif d'évolution tumorale, dit de sélection immunitaire parallèle, lié au microenvironnement immunitaire intramétastatique via le processus d'immunoédition. Au cours de la progression, les clones immunoédités sont éliminés tandis que les clones immunoprivilégiés persistent et progressent, soulignant les liens entre l'ensemencement clonal et la surveillance immunitaire. Une forte infiltration immunitaire intratumorale et un Immunoscore élevé préviennent l'invasion métastatique à toutes ses étapes et s'accompagnent d'une survie prolongée.