Wenn ein Zelloberflächenrezeptor seinen Liganden bindet, wird der gebildete Komplex in die Zelle internalisiert. Lange Zeit wurde diese Internalisierung als ein Mechanismus zur Beendigung der Signalübertragung betrachtet, der zum Abbau der beteiligten Proteine führt. Diese Auffassung hat sich mit der Entdeckung gewandelt, dass bestimmte Rezeptoren nach ihrem Eintritt in die Zelle weiterhin Signale aus endosomalen Kompartimenten aussenden. Dieses Konzept der endosomalen Signalübertragung, das zunächst für Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität beschrieben wurde, wurde später auf das Immunsystem ausgeweitet, insbesondere auf den T-Zell-Rezeptor (TCR). Angesichts der hohen Ähnlichkeit zwischen der CD3ζ-Kette des TCR und der γ-Kette der Rezeptoren für die Fc-Fragmente der Immunglobuline (FcR) versuchten die Autoren zu klären, ob auch diese humanen Fc-Rezeptoren endosomale Signalplattformen nutzen könnten.
Die Studie befasste sich mit drei aktivierenden Rezeptoren: FcαRI, FcγRIIA und FcγRI. Nach der Aggregation eines jeden mithilfe spezifischer Antikörper wurde ihr intrazellulärer Transport mittels konfokaler Mikroskopie, Kolokalisationsmessungen, Koimmunpräzipitation und FLIM-Bildgebung verfolgt. Alle drei Rezeptoren werden nach ihrer Vernetzung internalisiert, doch ihr Schicksal unterscheidet sich deutlich. FcαRI wird direkt zu den Lysosomen geleitet, ein mit dem Abbau assoziierter Weg. Dagegen gelangen FcγRIIA und FcγRI in besondere endosomale Kompartimente, die durch das Vorhandensein der insulinregulierten Aminopeptidase (IRAP) gekennzeichnet sind, welche bereits als Marker der Signalendosomen des TCR anerkannt ist. In diesen Kompartimenten rekrutieren die Fcγ-Rezeptoren aktive Signalmoleküle, darunter die aktive Form der Kinase Syk, die Phospholipase PLCγ und das Adapterprotein LAT.
Um die funktionelle Bedeutung dieser Plattformen zu beurteilen, untersuchten die Forscher Zellen ohne IRAP. Das Fehlen dieses Proteins destabilisiert die endosomale Signalübertragung der Fcγ-Rezeptoren und hat messbare funktionelle Folgen. Die durch die Aktivierung der FcγR ausgelöste Zytokinsekretion, die mittels ELISA an peritonealen Makrophagen gemessen wurde, ist dadurch beeinträchtigt. Darüber hinaus ist auch die Fähigkeit der Makrophagen, Tumorzellen durch antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) zu zerstören, beeinträchtigt: In diesem Test wurden Makrophagen aus Wildtyp- oder IRAP-defizienten Mäusen mit Tumorzellen in Gegenwart steigender Konzentrationen eines Anti-EGFR-Antikörpers konfrontiert.
Diese Arbeiten belegen, dass die endosomale Signalübertragung kein bloßes Nebenprodukt der Internalisierung der Fcγ-Rezeptoren ist, sondern ein für ihre Funktion erforderlicher Schritt. Die Autoren schließen daraus, dass diese endosomale Signalübertragung für die durch die FcγR gesteuerte Entzündungsreaktion und möglicherweise für die therapeutische Wirkung monoklonaler Antikörper notwendig ist.