Kraniosynostosen bezeichnen die vorzeitige Verschmelzung einer oder mehrerer Schädelnähte. Der Schädel entwickelt sich aus mehreren Ossifikationszentren, die flache, membranöse Knochen bilden; diese treffen an fibrösen Verbindungen aufeinander, den Suturen, deren Aufgabe darin besteht, eine Trennung zwischen den Knochen aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die harmonische Verformung des Schädels während des Gehirnwachstums zu ermöglichen. Wenn diese Aufrechterhaltung versagt, bildet sich eine Knochenbrücke zwischen zwei Knochen und verursacht die vorzeitige Verschmelzung der Sutur. Die syndromalen Formen sind häufig mit Punktmutationen in spezifischen Genen verbunden, allen voran den Rezeptoren FGFR1, FGFR2 und FGFR3 sowie dem Gen TWIST. Diese Literaturübersicht erfasst die für diese Erkrankungen entwickelten Tiermodelle und analysiert ihren Beitrag zum Verständnis des normalen und pathologischen kraniofazialen Wachstums.
Zwei Spezies stechen hervor. Die Maus und der Zebrafisch verfügen über ein weitgehend sequenziertes und dem menschlichen Genom sehr nahestehendes Genom sowie über ein Schädeldach, dessen Aufbau dem des Menschen analog ist, trotz Unterschieden in der Zellidentität und im zeitlichen Ablauf während der Organogenese. Genetische Werkzeuge ermöglichen es, diese beiden Genome präzise zu manipulieren, um Sequenzen zu deletieren, hinzuzufügen oder zu ersetzen und so die Expression und Funktion der Gene zu modulieren. Die Autoren betonen, dass die CRISPR/Cas9-Technologie, die die Endonuklease Cas9 mithilfe von Leit-RNAs zu gezielten genomischen Stellen dirigiert, nunmehr die Erzeugung von Knock-out- und Knock-in-Mutanten beim Zebrafisch ermöglicht, was die Prüfung von Kandidatenallelen und die dynamische Untersuchung ihrer Auswirkungen auf die Schädelbildung erleichtern wird.
Zahlreiche Mausmodelle wurden für die häufigsten syndromalen Kraniosynostosen generiert. Die Übersicht beschreibt insbesondere Modelle, die die Syndrome von Pfeiffer (Fgfr1 P250R), Apert (Fgfr2 S252W und P253R), Crouzon (Fgfr2 C342Y und W290R), Beare-Stevenson (Fgfr2 Y394C) und Muenke (Fgfr3 P244R) nachbilden und mit charakteristischen Phänotypen verbunden sind: kuppelförmiger Schädel, Hypoplasie des Mittelgesichts, Hypertelorismus, Malokklusion und Anomalien der Schädelbasis. Weitere Gene sind ebenfalls beteiligt, darunter MSX2, EFNA, GLI3, FREM1 und FGF3/4. Der Zebrafisch erweist sich, obgleich weniger untersucht, als nützlich für die Erforschung der bei Wirbeltieren konservierten Mechanismen der Suturenbildung; die Arbeiten zur Retinsäure haben dort beispielsweise gezeigt, dass ein fragmentiertes Schädeldach aus einer vorzeitigen Differenzierung der Osteoblasten zu Präosteozyten und der darauffolgenden Aktivierung der Osteoklasten resultiert.
Diese Modelle haben das Verständnis des kraniofazialen Wachstums bereichert und dienten auch dazu, pharmakologische Behandlungen zu testen, die auf die Wiederherstellung dieses Wachstums abzielen. Da die derzeitige Behandlung von Kraniosynostosen nahezu ausschließlich chirurgisch erfolgt, mit einer damit verbundenen Morbidität und Mortalität sowie der Notwendigkeit wiederholter Eingriffe bei den syndromalen Formen, stellen pharmakologische Ansätze eine therapeutische Alternative dar. Die Mausmodelle, die Kraniosynostosen nachbilden, können in dieser Hinsicht problemlos für das Screening von Kandidatenmolekülen herangezogen werden.
Diese Publikation profitierte von der Expertise von Inovarion.