Die menschliche Plazenta bildet die lebenswichtige Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus und besteht im Wesentlichen aus Trophoblastzellen, die aus der äußeren Schicht der Blastozyste hervorgehen. Unter ihnen begleiten die villösen Zytotrophoblasten (VCT) die Plazentaentwicklung während der gesamten Schwangerschaft: Einige fusionieren zum Synzytiotrophoblasten, dem Ort des Gas- und Nährstoffaustauschs, während andere, die zu extravillösen Zytotrophoblasten (EVCT) werden, in den mütterlichen Uterus eindringen und die Chorionzotten verankern. Eine gestörte Invasion der EVCT oder eine beeinträchtigte Differenzierung und Fusion der VCT trägt zu mehreren Schwangerschaftspathologien bei, wie Fehlgeburt, Frühgeburt oder Präeklampsie, deren Mechanismen nach wie vor unzureichend verstanden sind. Der Kernrezeptor PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) spielt eine anerkannte Rolle bei der Plazentation: Sein Fehlen führt bei der Maus zu Anomalien der Trophoblastdifferenzierung und der Vaskulogenese, und seine Aktivierung hemmt die Invasion der EVCT des ersten Trimesters, während sie gleichzeitig die Differenzierung der reifen VCT induziert. Diese je nach Zellsubtyp gegensätzlichen Effekte gaben den Anstoß zu einer vergleichenden Analyse auf Genomebene.
Um diese Effekte zu kartieren, reinigten die Autoren EVCT und VCT aus menschlichen Chorionzotten, kultivierten sie in vitro und behandelten sie anschließend mit Rosiglitazon, einem PPARγ-Agonisten. Die Transkriptome beider Zelltypen wurden mittels DNA-Mikroarrays quantifiziert. Die differenziell exprimierten Gene wurden anschließend gefiltert und einer Annotation durch Gen-Ontologie (GO) sowie einer Signalweganalyse mit ClueGO unterzogen. Die Protein-Protein-Interaktionen unter Beteiligung von PPARγ wurden über STRING vorhergesagt, die Bindungsstellen an den Zielpromotoren über iRegulon, und die GO-Begriffe wurden zwischen den beiden Populationen mit clusterProfiler verglichen, wobei das Ganze in Cytoscape visualisiert wurde.
Die Analyse ergab 139 differenziell exprimierte Gene in den behandelten EVCT und 197 in den behandelten VCT. Die nachgeschalteten Annotationen zeigen die Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen den beiden Subtypen hinsichtlich der biologischen Prozesse, molekularen Funktionen, zellulären Komponenten und KEGG-Signalwege, die durch die Behandlung beeinflusst werden. Mehrere Proteine, die offenbar direkt mit PPARγ interagieren, waren bereits experimentell validiert worden, darunter ANGPTL4, ABCG2, APOB, FABP4, HMOX1 sowie SERPINE1. Ein einziges Gen, ATXN1, trat in beiden Zelltypen hervor, jedoch mit gegensätzlichen Reaktionen – überexprimiert in den EVCT, reprimiert in den VCT –, was auf eine mögliche Beteiligung an den unterschiedlichen Reaktionen der beiden Populationen auf die PPARγ-Aktivierung hindeutet.
Die Autoren betonen, dass der Einsatz von DNA-Mikroarrays die Detektion intrinsisch auf das verwendete Sondenset beschränkt und dass ein RNAseq-Ansatz mögliche Lücken schließen könnte. Dennoch bieten diese Arbeiten einen Gesamtüberblick über die durch PPARγ modulierten biologischen Prozesse in Trophoblasten und erleichtern die weitere Suche nach Genen oder Signalwegen, die als therapeutische Zielstrukturen in der menschlichen Plazenta in Frage kommen könnten.