Die Immunreaktion, die sich innerhalb von Tumoren entfaltet, bestimmt in hohem Maße den Verlauf der Krebserkrankung – von präkanzerösen Läsionen bis hin zu späten Metastasen – sowie das Überleben der Patienten. Die zytotoxischen T-Lymphozyten und Gedächtnis-T-Lymphozyten, die den Primärtumor infiltrieren, stellen insbesondere beim kolorektalen Karzinom die besten Prädiktoren für dieses Überleben dar. Diese Feststellung führte zum Konzept der „immunologischen Kontextur“ und zur Entwicklung des Immunoscore, eines standardisierten Bewertungssystems, das auf der Dichte zweier Lymphozytenpopulationen (CD3 und CD8) im Tumorzentrum und an seinem invasiven Rand beruht. Dieses Instrument, dessen prognostischer Wert hochsignifikant ist, wurde in die WHO-Klassifikation der Verdauungstumoren und in die europäischen klinischen Leitlinien aufgenommen. Je nach Gleichgewicht zwischen Tumorescape und immunologischer Koordination lassen sich kolorektale Tumoren in drei große Profile einteilen – heiße, veränderte und kalte –, wobei sich das veränderte Profil seinerseits in „ausgeschlossene“ Formen (bei denen die Infiltration der T-Lymphozyten physisch behindert ist) und „immunsupprimierte“ Formen (gekennzeichnet durch suppressive Zellen, Rezeptoren und lösliche Faktoren) unterteilt.
Das Verständnis der Mechanismen, die zu diesen unterschiedlichen Profilen führen, ist entscheidend für die Konzeption wirksamer Krebstherapien. Die Autoren führten eine umfassende Analyse sämtlicher Zytokine und ihrer Rezeptoren durch, wobei sie komparative genomische Hybridisierung, systembiologische Ansätze und groß angelegte Analysen der intratumoralen Immunreaktion kombinierten. Dieser Ansatz ermöglichte es, chromosomale Veränderungen von Zytokingenen zu identifizieren, die mit der Tumorprogression, der Lymphknoteninvasion und Fernmetastasen assoziiert sind. Innerhalb der Tumormikroumgebung erwies sich Interleukin-15 (IL-15) als von Epithelzellen und aktivierten myeloischen Zellen produziert. Die Arbeiten zeigen erstmals, dass die Kopienzahlvariation des IL15-Gens die Dichten der Immunzellen in den Tumorregionen bestimmt.
Zwei komplementäre Mechanismen strukturieren somit die immunologische Kontextur. Zum einen ziehen spezifische Chemokine und Adhäsionsmoleküle Effektor-T-Lymphozyten in die Tumormikroumgebung und in bestimmte, genau definierte Tumorregionen: CX3CL1 rekrutiert vorwiegend aktivierte TH1- und zytotoxische Lymphozyten, während CXCL9 und CXCL10 vor allem CD45RO-Gedächtnis-T-Lymphozyten anziehen. Zum anderen steuert IL-15 eine In-situ-Proliferation der Lymphozyten und erweitert damit das lokale Reservoir sowohl zytotoxischer CD8-T-Lymphozyten als auch von B-Lymphozyten. Die aktiv proliferierenden Lymphozyten korrelieren mit dem Überleben der Patienten: Eine erhöhte IL-15-Expression und eine hohe lokale T-Zell-Proliferation sind mit einem verringerten Rezidivrisiko und einem verlängerten Überleben assoziiert. Diese Daten, die die Dynamik der Tumorprogression und des Tumorrezidivs beleuchten, können die Forschungsprioritäten und die Konzeption therapeutischer Interventionen leiten.