Aneuploidie, das heißt eine abnormale Chromosomenzahl, stellt eines der Kennzeichen von Krebszellen dar. Sie resultiert häufig aus einer fehlerhaften mitotischen Teilung, sei es aufgrund von Anomalien der Kontrollpunkte, einer mangelhaften Verankerung der Chromosomen an den Mikrotubuli der Spindel oder einer multipolaren Teilung. Ihre Folgen sind jedoch Gegenstand eines regelrechten Paradoxons: Zwar ist Aneuploidie mit der Tumorentstehung und einer ungünstigen Prognose assoziiert, doch kann sie auch das Tumorwachstum verlangsamen und den Zelltod begünstigen. Frühere Arbeiten zu dieser Frage haben zum Konzept eines Schwellenwerts geführt: Eine moderate Aneuploidie verschafft Krebszellen einen Vorteil und begünstigt die Tumorentstehung, während eine übermäßige Aneuploidie schädlich wird und den Zelltod hervorruft.
Diese Feststellung beleuchtet die in dieser Übersichtsarbeit dargelegte therapeutische Herausforderung. In der Mammakarzinomtherapie kombiniert die Chemotherapie DNA-schädigende Wirkstoffe (Anthrazykline) und Spindelgifte (Taxane), wobei letztere die Chromosomensegregation durch Induktion multipolarer Spindeln beeinträchtigen. Diese Behandlung kommt jedoch nur 10 bis 20 % der Patientinnen zugute, weshalb es wichtig ist, prädiktive Biomarker für das Ansprechen zu identifizieren, um resistenten Patientinnen unnötige Behandlungen und deren Nebenwirkungen zu ersparen. In einer aktuellen Studie, in der transkriptionelle und klinische Daten aus drei unabhängigen, neoadjuvant behandelten Kohorten verglichen wurden, hat das Team das mikrotubuli-assoziierte Protein ATIP3 – kodiert durch das Tumorsuppressorgen MTUS1 – als neuen prädiktiven Biomarker identifiziert. Ein niedriger ATIP3-Spiegel im Tumor sagt mit guter Genauigkeit eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber der Chemotherapie voraus. Dieses Protein, das bereits dafür bekannt ist, das Mikrotubuli-Netzwerk zu stabilisieren und in 47 % der invasiven Mammakarzinome sowie 85 % der triple-negativen Tumoren unterexprimiert zu sein, besitzt darüber hinaus einen prognostischen Wert.
Experimente mittels Immunfluoreszenz und Videomikroskopie zeigten, dass die Depletion von ATIP3 mitotische Defekte – Zentrosomenamplifikation und multipolare Spindeln – hervorruft, die mit einer fehlerhaften Chromosomensegregation und einer erhöhten Aneuploidie einhergehen, ohne die Empfindlichkeit gegenüber Anthrazyklinen zu verändern. Die Zugabe niedriger Taxan-Dosen verstärkt sämtliche dieser Anomalien und erhöht den Anteil aneuploider Zellen sowie den Zelltod weiter. Mit anderen Worten: Die Behandlung mit Taxanen wirkt mit dem Verlust von ATIP3 zusammen, um ein schädliches Ausmaß an chromosomaler Instabilität zu erreichen. Übereinstimmend damit sind 65 % der Tumoren mit niedriger ATIP3-Expression aneuploid gegenüber 42 % der Tumoren mit hoher Expression, und 60 % der ersteren weisen eine hohe chromosomale Instabilität auf gegenüber 40 % der letzteren.
Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass die Häufigkeit der Aneuploidie das Ansprechen auf eine taxanbasierte Chemotherapie bestimmen könnte – eine Hypothese, die derzeit in einer klinischen Studie geprüft wird. Da Aneuploidie in normalen Zellen sehr selten ist, könnten Verbindungen, die die Chromosomensegregation beeinträchtigen können, eine hohe Spezifität für Krebszellen und wenige Nebenwirkungen aufweisen.