Sarkopenie bezeichnet den fortschreitenden Verlust an Kraft, Qualität und Masse der Skelettmuskulatur im Verlauf des Alterns. Sie geht mit einem Verlust an Autonomie und einer erhöhten Mortalität einher, ohne dass bislang eine kurative Behandlung etabliert werden konnte. Da der Growth/Differentiation Factor 5 (GDF5) bereits als Modulator der Erhaltung der Muskelmasse in verschiedenen Kontexten beschrieben wurde, zielten die Autoren darauf ab, sein therapeutisches Potenzial gegen das altersbedingte neuromuskuläre Versagen zu bewerten.
Der Machbarkeitsnachweis beruhte auf der Überexpression von GDF5 durch Injektion eines AAV-Vektors in den Musculus tibialis anterior alter Mäuse (20 Monate), gefolgt von molekularen und funktionellen Analysen. Anschließend verglichen die Forscher Biopsien des Musculus vastus lateralis von jungen (21 bis 42 Jahre) und alten (77 bis 80 Jahre) menschlichen Spendern, um beim Menschen die durch GDF5 bei der Maus veränderten Marker zu quantifizieren. Die wesentlichen Effekte des Faktors wurden an immortalisierten menschlichen Myotuben und Schwann-Zellen validiert. Schließlich bestand eine präklinische Studie darin, alte Mäuse vier Monate lang chronisch durch systemische Verabreichung von rekombinantem Protein (rGDF5) zu behandeln.
Die Überexpression von GDF5 führte zu einer Zunahme des Muskelgewichts um 16,5 % (P = 0,0471), verbunden mit einem höheren Anteil an großen Fasern (5000 bis 6000 µm²), ohne eine Muskelregeneration auszulösen. Dieser Massenzuwachs ging mit einer Verbesserung der Geschwindigkeit der Kraftentwicklung um 26,8 % (P = 0,0330) und einer besseren neuromuskulären Konnektivität einher. GDF5 bewahrte darüber hinaus die Morphologie der neuromuskulären Synapse (Zunahme der Fläche der Nervenendigungen um 38,5 %, P < 0,0001) und stimulierte die Expression von Genen, die mit der Reinnervation in Zusammenhang stehen, insbesondere von Markern der Schwann-Zellen (3,19-fache Zunahme der Expression von S100b). Die genomweite Transkriptomanalyse ergab eine „Verjüngungs“-Signatur: 42 % der altersbedingt dysregulierten Transkripte kehrten nach Überexpression von GDF5 zu jugendlichen Expressionsniveaus zurück. Die verlängerte systemische Behandlung mit rGDF5 bestätigte diese Vorteile, indem sie dem Muskelschwund entgegenwirkte, die Funktion verbesserte (Anstieg der absoluten Maximalkraft um 17,8 %, P = 0,0079) und die Degeneration der neuromuskulären Synapse verhinderte. Die bei der Maus beobachteten altersbedingten Veränderungen fanden sich auch in den menschlichen Biopsien, und die wesentlichen Effekte von GDF5 wurden an menschlichen Zellen reproduziert, was auf eine mögliche Wirksamkeit beim Menschen hindeutet. Insgesamt legen diese Daten die Grundlage für eine Bewertung des kurativen Potenzials von GDF5 in klinischen Studien zur Sarkopenie und, langfristig, zu weiteren neuromuskulären Erkrankungen.