Dendritische Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Auslösung adaptiver Immunantworten. Sie sondieren ihre Umgebung fortlaufend durch Phagozytose und Endozytose und besitzen die besondere Fähigkeit zur „Kreuzpräsentation": Im Gegensatz zu den meisten Zellen können sie CD8+-T-Lymphozyten – die Effektoren der antiviralen und antitumoralen Immunität – aktivieren, indem sie ihnen Peptide präsentieren, die aus extrazellulären Proteinen stammen. Dieser Vorgang erfordert eine proteolytische Maschinerie, die komplexe Antigene in Fragmente passender Größe zerlegen kann, in der Regel Peptide von acht oder neun Aminosäuren, die als einzige gut in der Bindungstasche der Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse I (MHC-I) stabilisiert werden. Die insulinregulierte Aminopeptidase (IRAP), die von einer besonderen Population Rab14-markierter Speicherendosomen getragen wird, war zuvor als ein Akteur identifiziert worden, der sehr früh zu den neu gebildeten, antigenhaltigen Kompartimenten rekrutiert wird, wo sie deren Reifung und letztlich die Kreuzpräsentation reguliert.
Mithilfe von dendritischen Zellen ohne IRAP (IRAP−/−) haben die Autoren präzisiert, wie dieses Protein die Reifungsdynamik der Phagosomen moduliert. In seiner Abwesenheit erwerben die Phagosomen schneller die späten endosomalen Marker, weisen einen niedrigeren luminalen pH-Wert und eine erhöhte hydrolytische Aktivität auf, was sich in einer verstärkten mikrobiziden Fähigkeit gegenüber phagozytierten Hefen, Pilzen und Bakterien niederschlägt. Diese beschleunigte Reifung geht mit einer stärkeren Ablagerung von lipidiertem LC3 auf der Phagosomenmembran einher, was darauf hindeutet, dass die Fusion mit den IRAP-Speicherendosomen normalerweise die Signale „umgeht", die zur Assoziation von LC3 führen.
Die Studie zeigt außerdem einen Zusammenhang zwischen dem vesikulären Transport aus dem intermediären Kompartiment zwischen endoplasmatischem Retikulum und Golgi (ERGIC) und der Bildung oder Stabilität des IRAP-Kompartiments auf: Die Stilllegung der SNARE Sec22b destabilisiert die IRAP-markierten Speicherendosomen stark und bietet eine mögliche Erklärung für die beschleunigende Wirkung dieser Stilllegung auf die Phagosomenreifung. Vor allem sezieren die Autoren die Doppelrolle von IRAP, das sowohl eine Peptidase zur Endverarbeitung („Trimming") als auch ein struktureller Bestandteil der Endosomen ist. Mithilfe einer IRAP-Mutante ohne proteasische Aktivität und einer pharmakologischen Hemmung zeigen sie, dass es die Expression von IRAP und nicht dessen proteolytische Aktivität ist, die für die Bildung der Speicherendosomen und die für dendritische Zellen typische Phagosomenreifung erforderlich ist. Umgekehrt bleibt die proteolytische Aktivität für eine vollständig wirksame Kreuzpräsentation erforderlich, wobei sich die Zellen, die das inaktive IRAP exprimieren, wie die IRAP−/−-Zellen verhalten.
Die Gesamtheit dieser Arbeiten weist IRAP als einen Schlüsselfaktor der Kreuzpräsentation aus, der die Peptide an die Bindungstasche des MHC-I anpasst und sie zugleich vor einer vorzeitigen Zerstörung schützt, die mit einer zu schnellen Reifung des Phagosoms verbunden ist. Die IRAP+Rab14+-Endosomen würden somit eine Doppelrolle bei der Optimierung der Kreuzpräsentation ausüben, und ihre Verfügbarkeit könnte dazu beitragen, die Fähigkeit dendritischer Zellen zur Initiierung der Antworten von CD8+-T-Lymphozyten zu regulieren.