Die Aktivierung von T-Lymphozyten beruht auf der Erkennung eines antigenen Peptids, das an der Oberfläche einer antigenpräsentierenden Zelle in Verbindung mit den Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (pMHC) präsentiert wird, durch den T-Zell-Rezeptor (TCR). Diese Begegnung löst die Ausbildung eines dynamischen Kontakts zwischen den beiden Zellen aus, der immunologischen Synapse – jener Zone, in der die Bindung des TCR eine Kaskade von Phosphorylierungen und Dephosphorylierungen von Proteinen und Lipiden in Gang setzt. Es ist diese Kaskade, die letztlich die Antwort des Lymphozyten prägt. Der TCR ist ein multimerer Rezeptor, der aus den klonotypischen Ketten α und β, die für die Antigenbindung verantwortlich sind, sowie aus den CD3-Ketten (γ, ε, δ und ζ) besteht, die die Signaltransduktion übernehmen. Seine Signaltransduktion muss fein reguliert werden, da sie sowohl die Etablierung der Toleranz als auch die der Immunantwort bestimmt.
Diese Übersichtsarbeit geht von einer häufig übersehenen Feststellung aus: Zwar erfolgt die Erkennung des pMHC an der Plasmamembran, doch mehrere Schlüsselakteure der Signaltransduktion – die Kinase Lck, die CD3ζ-Kette und das Adaptorprotein LAT – sind nicht auf diese Membran beschränkt. Sie befinden sich, teils in größerer Menge, auch in intrazellulären Membrankompartimenten sowohl endozytischer als auch exozytischer Natur. Bei der Bindung des TCR an den pMHC werden diese intrazellulären Reserven an Signalmolekülen rasch zur immunologischen Synapse polarisiert, und die strenge Regulation ihres Transports trägt zur Aktivierung des Lymphozyten bei. Die Autoren fassen den Kenntnisstand über die Natur dieser Endosomen, über ihren Ursprung und über die Mechanismen zusammen, die ihre Beweglichkeit hin zur Synapse steuern.
Die Analyse stützt sich insbesondere auf Ansätze, die von den Arbeitsgruppen entwickelt wurden, um LAT und CD3ζ zu verfolgen. Eine Methode der „mittleren Zelle“, angewandt auf Konjugate aus Jurkat-Lymphozyten und Raji-B-Zellen, ermöglichte es, die frühe Polarisierung eines intrazellulären LAT-Pools zur Synapse und anschließend seine allmähliche Anreicherung sichtbar zu machen. Chimäre, an der Oberfläche markierte LAT-Konstrukte belegten seine Internalisierung in Endosomen, die zur Synapse rekrutiert werden, während ein Einfangtest mittels SNAP-Tag einen retrograden Transport von LAT zum Golgi-Apparat aufdeckte. Darüber hinaus zeigte der Einsatz eines Fluoreszenz-Energietransfer-Reporters (FRET-FLIM), dass intrazelluläre Reserven von CD3ζ mit der Kinase ZAP70 interagieren, und eine Membranfraktionierung dokumentierte die Verteilung der phosphorylierten Form von CD3ζ nach der Aktivierung.
Ausgehend von diesen Beobachtungen stellen die Autoren mehrere Hypothesen über die funktionelle Rolle bzw. die Rollen auf, die diese intrazellulären Reserven bei der Lymphozytenaktivierung spielen könnten, und erörtern die Werkzeuge, mit denen sich diese überprüfen ließen. Sie betonen jedoch, dass die Art und Weise, wie diese mit Signalmolekülen beladenen Endosomen die Aktivierung von T-Lymphozyten tatsächlich regulieren, weiterhin unbekannt bleibt.