Die Lamine A/C, Intermediärfilamentproteine, die durch das Gen LMNA kodiert sind, stellen ein strukturgebendes Element der Kernhülle dar und sind an der Übertragung mechanischer Signale beteiligt, die für die Zellproliferation und -differenzierung essenziell sind. Mutationen dieses Gens verursachen Laminopathien, eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, zu denen Muskeldystrophien und Kardiomyopathien zählen. Die schwerste Form, die LMNA-assoziierte kongenitale Muskeldystrophie (L-CMD), geht mit tiefgreifenden Beeinträchtigungen der Integrität der Zellkerne von Muskelzellen einher. Die Mechanismen, über die diese Mutationen die Muskelfunktion beeinträchtigen, sind jedoch nach wie vor unzureichend verstanden. Frühere Arbeiten dieser Arbeitsgruppe hatten gezeigt, dass L-CMD-Mutationen die Fähigkeit muskulärer Stammzellen beeinträchtigen, das Protein YAP (yes-associated protein) zu modulieren, einen zentralen Transkriptionskofaktor der Mechanotransduktion und der Myogenese, dessen Aktivität weitgehend von seiner Lokalisation zwischen Zytoplasma und Zellkern abhängt.
Um zu verstehen, wie Lamine die subzelluläre Verteilung von YAP beeinflussen, untersuchten die Forscher das Gleichgewicht zwischen nukleärem Import und Export unter verschiedenen Bedingungen, insbesondere bei hoher Zelldichte. Im Gegensatz zu gesunden Zellen gelang es Zellen mit der Mutation LMNAΔK32 nicht, YAP nukleär auszuschließen oder seine transkriptionelle Aktivität zu inaktivieren, wenn die Zellen Konfluenz erreichten, und dies trotz Aktivierung des Hippo-Signalwegs. Die mutierten Zellen wiesen nämlich hohe Spiegel an YAP auf, das an Serin 127 phosphoryliert war, behielten dieses Protein jedoch im Zellkern, ein Zeichen dafür, dass der nukleäre Export nicht mehr ausreicht, um den Eintritt auszugleichen. Durch Blockade des Imports mit Importazol, einem Inhibitor von Importin β, hoben die Autoren die nukleäre Akkumulation von YAP in konfluenten mutierten Zellen auf und wiesen damit das Fortbestehen eines aktiven nukleären Imports bei Konfluenz nach. Funktionell überexprimierten konfluente LMNAΔK32-Zellen YAP sowie dessen Zielgene CTGF und MYL9 und zeigten eine erhöhte TEAD-abhängige transkriptionelle Aktivität.
Diese Fehlregulation von YAP war auch bei einer kongenitalen Myopathie zu beobachten, die mit einer Mutation von Nesprin-1 (Nesprin-1ΔKASH) assoziiert ist, einem weiteren Protein der Kernhülle, nicht jedoch bei Zellen mit der Mutation LMNAH222P, die für eine adulte Form der Dystrophie mit verringerter nukleärer Verformbarkeit verantwortlich ist. Die Autoren stellen somit eine Korrelation zwischen der Fehlregulation von YAP, Defekten der Kernhülle und der Schwere der Erkrankung her und legen nahe, dass die nukleären Deformationen selbst die Translokation von YAP durch den Kernporenkomplex begünstigen. In Anbetracht dessen, dass der Verbleib von YAP im Zellkern die Proliferation myogener Vorläuferzellen zu Lasten ihrer Differenzierung fördert, weisen diese Arbeiten YAP als möglichen pathogenen Faktor von Muskeldystrophien aus, die mit Beeinträchtigungen der Kernhülle in Verbindung stehen. Weitere ergänzende Studien sind erforderlich, um seinen genauen Beitrag zur Pathophysiologie dieser Dystrophien zu präzisieren.