Kolorektale Karzinome mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) resultieren aus einem Defekt des DNA-Mismatch-Reparatursystems (MMR), der zur Anhäufung von Frameshift-Mutationen führt. Diese Tumoren zeichnen sich durch ein an zytotoxischen CD8-T-Lymphozyten reicheres Mikromilieu und eine günstigere Prognose als mikrosatellitenstabile (MSS) Tumoren aus, mit einem verringerten Metastasierungsrisiko. Die Mechanismen, die die Defizienz des MMR-Systems, die Immuninfiltration und das Überleben der Patienten miteinander verbinden, waren jedoch nach wie vor unzureichend verstanden. Die Autoren führten daher eine integrierte Analyse der genetischen, genomischen und immunologischen Landschaften dieser Tumoren durch.
Die Arbeiten zeigen, dass MSI-Tumoren eine erhöhte Anzahl infiltrierender zytotoxischer T-Lymphozyten, eine verstärkte In-situ-Proliferation dieser Zellen sowie mehr Frameshift-Mutationen aufweisen, die potenzielle Quellen immunogener Neoantigene darstellen. Die Anzahl dieser Mutationen korreliert positiv mit der Dichte an CD8+-Zellen, nicht jedoch mit FOXP3+-Zellen. Mithilfe prädiktiver Algorithmen schätzte das Team, welche Mutationen des Exoms Neopeptide hervorbringen würden, die im Kontext von HLA-Klasse I präsentiert werden: Die Häufigkeit der Mutationen, die Neoepitope erzeugen, erwies sich als geringer als durch Zufall zu erwarten wäre – eine genetische Signatur einer negativen Selektion antigener Varianten, das heißt eines Immunoediting-Prozesses. Die In-vitro-Stimulation peripherer T-Lymphozyten ermöglichte zudem die Gewinnung neopeptidspezifischer zytotoxischer Lymphozyten ausschließlich bei MSI-Patienten mit den entsprechenden Mutationen, insbesondere in den Genen ASTE1, HNF1A und TGFRB2. Diese Lymphozyten waren in der Lage, MSI-Tumorzelllinien abzutöten, und solche Zellen konnten in situ visualisiert werden, was von einer aktiven, in vivo vorkommenden Immunüberwachung zeugt.
Um diesen immunologischen Kontext mit der Prognose zu verknüpfen, stützten sich die Autoren auf den Immunoscore, einen standardisierten Test, der auf den Dichten von CD3- und CD8-Lymphozyten im Tumor und an dessen Invasionsfront beruht. Unter den MSI-Patienten wiesen nur diejenigen mit einem hohen Immunoscore ein verlängertes Überleben auf. Die multivariaten Analysen belegen eine Überlegenheit des Immunoscores gegenüber dem MSI-Status bei der Vorhersage von Rezidiv und Überleben, wobei der Immunoscore darüber hinaus auch bei MSS-Patienten einen prognostischen Wert behält. Die günstige Prognose der MSI-Tumoren scheint somit auf wesentliche Unterschiede in Dichte und Qualität der infiltrierenden Immunzellen zurückführbar zu sein. MSI-Patienten, die natürlicherweise starke zytotoxische Reaktionen aufweisen, sprechen wirksam auf Immuntherapien an, wie klinische Studien mit Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörpern gezeigt haben. Die Autoren legen nahe, dass der Immunoscore, der inzwischen in die WHO-Klassifikation der Verdauungstumoren und in die ESMO-Leitlinien aufgenommen wurde, nicht nur zur Prognose, sondern auch zur Selektion der Patienten dienen könnte, die auf Immuntherapien ansprechen dürften – auch innerhalb der MSI-Untergruppe.