Embryonale Stammzellen (ESZ) besitzen die einzigartige Fähigkeit zur Selbsterneuerung in einem naiven Zustand und bewahren gleichzeitig die Kompetenz, sich in sämtliche Zelllinien des sich entwickelnden Embryos zu differenzieren. Dieses Gleichgewicht beruht auf einer feinen Regulation der Genexpression, die auf mehreren Ebenen erfolgt, von der Chromatinstruktur bis zur Reifung der Boten-RNAs. Unter diesen Kontrollebenen haben sich die Ribosomenbiogenese und die Translation in jüngster Zeit als zentrale Stellschrauben der Stammzellhomöostase herausgestellt. So ist insbesondere belegt, dass undifferenzierte ESZ eine geringere Translationseffizienz aufweisen als ihre differenzierten Nachkommen, während die Spiegel von Boten-RNAs und Proteinen in diesen Zellen häufig nur schwach miteinander korrelieren – was die Bedeutung translationaler Regulationen unterstreicht. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen blieben jedoch weitgehend unbekannt.
In diesem Zusammenhang haben die Autoren den Faktor RSL24D1 als stark exprimiert in pluripotenten Stammzellen von Maus und Mensch identifiziert. Zur Charakterisierung seiner Funktion kombinierte das Team Ansätze der Zellfraktionierung und der Ribosomenaufreinigung über ein Saccharosekissen, Polysomenprofile, Analysen der Proteinsynthese mittels metabolischer Markierung (radioaktiv markiertes Methionin/Cystein sowie HPG) sowie RNA-Sequenzierung und bioinformatische Anreicherungsanalysen. RSL24D1 erweist sich als mit den nukleären Prä-Ribosomen assoziiert und als notwendig für die Biogenese der 60S-Untereinheiten in murinen ESZ. Die Konservierung des Proteins wurde darüber hinaus durch Sequenzalignment zwischen mehreren Spezies und durch Strukturmodellierung ausgehend von Prä-60S-Strukturen untersucht, die mittels Kryo-Elektronenmikroskopie gewonnen wurden.
Die Depletion von RSL24D1 beeinträchtigt die globale Translation signifikant, insbesondere jene von Schlüsselfaktoren der Pluripotenz sowie von Komponenten des Polycomb-Repressor-Komplexes 2 (PRC2). Die Auswirkung auf die Differenzierung bleibt moderat, doch die Selbsterneuerung der ESZ und ihre Festlegung auf die verschiedenen Zelllinien werden deutlich verändert. Diese Beobachtungen zeichnen eine Doppelrolle für die RSL24D1-abhängige Ribosomenbiogenese: die Expression der transkriptionellen Pluripotenzprogramme zu unterstützen und gleichzeitig die durch PRC2 vermittelte Repression der Entwicklungsprogramme aufrechtzuerhalten.
Insgesamt belegen diese Arbeiten, dass die RSL24D1-abhängige Ribosomenbiogenese in abgestimmter Weise zur Homöostase embryonaler Stammzellen beiträgt, indem sie die Aufrechterhaltung der pluripotenten Identität mit der Kontrolle der Festlegung auf die Differenzierung verknüpft. Sie präzisieren damit einen molekularen Mechanismus, durch den die Kontrolle der Proteinsynthese an den Zellschicksalsentscheidungen in Stammzellen beteiligt ist.