Brustkrebs, von dem weltweit etwa jede achte Frau betroffen ist, bleibt eine heterogene Erkrankung, von denen bestimmte Formen, insbesondere die sogenannten triple-negativen Karzinome, weiterhin eine ungünstige Prognose aufweisen. Unter den für diese Tumoren identifizierten Markern spielt das mikrotubuli-stabilisierende Protein ATIP3 eine prognostische Rolle: Seine Verminderung, die in 50 bis 80 % der Mammakarzinome beobachtet wird und besonders häufig bei den triple-negativen Formen auftritt, geht mit einer erhöhten Aggressivität und einem verkürzten Überleben einher. ATIP3-defiziente Tumoren zeichnen sich durch eine ausgeprägte Aneuploidie und chromosomale Instabilität aus. Zwar nutzen Taxane wie Paclitaxel diese Vulnerabilität aus, doch ihr klinischer Einsatz bleibt durch ihre Toxizität und durch die Tatsache begrenzt, dass sie nur etwa 30 % der Patientinnen zugutekommen, woraus sich der Bedarf an gezielteren Therapien ergibt.
Um dieser Herausforderung zu begegnen, screenten die Autoren ein Panel von Inhibitoren von Zellzyklus-Kinasen, um neue, für diese Tumoren spezifische Zielstrukturen zu identifizieren. Diese Arbeiten zeigen, dass der Verlust von ATIP3 Brustkrebszellen für die Hemmung der Kinase WEE1 sensibilisiert. Diese Sensibilisierung äußert sich in aberranten Mitosen, die durch die Ablösung zentromerer Proteine von der DNA und durch eine Pulverisierung der Chromosomen gekennzeichnet sind.
Auf mechanistischer Ebene resultiert dieser Phänotyp aus dem Zusammenwirken zweier Phänomene: einem übermäßigen Replikationsstress, der mit DNA-Schäden während der S-Phase einhergeht, sowie einem vorzeitigen Eintritt in die Mitose, der durch eine vorzeitige Aktivierung der Kinase CDK1 hervorgerufen wird. Die Forscher identifizieren die Helikase/Nuklease DNA2 als einen Schlüsselmediator der chromosomalen Pulverisierung. Die Charakterisierung dieser Ereignisse präzisiert somit die molekularen Grundlagen der besonderen Vulnerabilität ATIP3-defizienter Zellen.
Die erhöhte Empfindlichkeit dieser Zellen gegenüber der WEE1-Hemmung liefert ein stichhaltiges Argument für die klinische Erprobung von Therapien, die auf diese Kinase abzielen. Darüber hinaus belegen die Autoren, dass die Kombination von WEE1- und PKMYT1-Inhibitoren die therapeutische Wirksamkeit verstärkt. Diese Kombination stellt eine mögliche Strategie für eine personalisierte Behandlung ATIP3-defizienter Mammakarzinome dar, im Sinne einer Präzisionsmedizin, die an die molekularen Vulnerabilitäten dieser Tumoren angepasst ist.