Das Protein TET2 ist ein epigenetisches Enzym, das die Oxidation von 5-Methylcytosin zu 5-Hydroxymethylcytosin katalysiert – ein Schlüsselschritt im Prozess der DNA-Demethylierung. Mutationen, die zu einem Funktionsverlust von TET2 führen, werden häufig bei verschiedenen immunologischen Erkrankungen gefunden, insbesondere bei myeloischen und lymphoiden Hämopathien. Dennoch reicht die alleinige Veränderung von TET2 nicht aus, um die Erkrankung auszulösen, und die Vielfalt der damit verbundenen klinischen Bilder wirft die Frage nach der genauen Rolle dieser Mutation je nach betroffenem Immunzelltyp auf. Die Mastozytose, eine seltene immunologische Erkrankung, veranschaulicht diese Komplexität: 20 bis 30 % der Patienten tragen eine TET2-Mutation, doch weniger als 1 % entwickeln eine Mastzellleukämie, was darauf hindeutet, dass die bei Leukämien bekannte Rolle von TET2 in diesem immunologischen Kontext nicht unverändert zutrifft.
Um diesen Punkt zu klären, arbeiteten die Autoren an primären murinen Mastzellen. Sie zeigen zunächst, dass die Expression von Tet2 sowohl durch akute als auch durch chronische Aktivierungssignale induziert wird. In TET2-defizienten Mastzellen selektiert die durch das onkogene Allel KITD816V vermittelte chronische Aktivierung – charakteristisch für die Mastozytose – eine besondere epigenetische Signatur, die durch hypermethylierte DNA-Regionen an Genen der Immunantwort gekennzeichnet ist. Die Analyse der Histonmarkierungen H3K27ac und der Bindung von Transkriptionsfaktoren offenbart ein offeneres oder „geprimtes" Chromatin in der Nähe dieser Immungene, eine Konfiguration, die mit einer Zunahme pathologischer entzündlicher Signale zusammenfällt. In methodischer Hinsicht kombinierte das Team die genomweite Sequenzierung der Methylierung (RRBS), die Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP-Seq), Cut&Run und transkriptomische Analysen (RNA-Seq), um Methylierungszustand, Chromatinzugänglichkeit und Genexpression miteinander zu verknüpfen.
Die hypermethylierten Regionen sind mit einer Untergruppe von Immungenen assoziiert, die direkte Zielgene von TET2 darstellen und in dessen Abwesenheit reprimiert werden. Diese Repression äußert sich in einer immunologischen Toleranz gegenüber der akuten Stimulation: TET2-defiziente Zellen reagieren weniger auf Aktivierungssignale. Die Autoren belegen den reversiblen und von der Enzymaktivität abhängigen Charakter dieses Phänomens, da die Toleranz durch eine Behandlung mit Vitamin C – einem Cofaktor, der die Aktivität der TET-Enzyme fördert – aufgehoben oder umgekehrt in normalen Zellen durch den Einsatz eines TET-Inhibitors nachgebildet werden kann.
Die Gesamtheit dieser Daten stützt ein Modell, in dem TET2 eine direkte Rolle spielt, um die Entstehung einer immunologischen Toleranz in chronisch aktivierten Mastzellen zu verhindern. Die Autoren schlagen TET2 somit als Zielgen vor, das eine Reprogrammierung der angeborenen Immunantwort im Hinblick auf innovative Therapien ermöglicht.