Die metastatische Ausbreitung bleibt die Hauptursache für die krebsbedingte Mortalität, und die Mechanismen, die sie steuern, sind weiterhin weitgehend unverstanden. Der Tumor entwickelt sich in einer komplexen Mikroumgebung, die Fibroblasten, Blutgefäße, Lymphgefäße und zahlreiche Populationen von Immunzellen umfasst. Um die Determinanten dieses Prozesses zu klären, analysierten die Autoren die Tumormikroumgebung in allen Stadien der metastatischen Kaskade: die frühe metastatische Ausbreitung, die synchronen Metastasen und die metachronen Metastasen. Sie versuchten, drei Fragen zu beantworten: Welche Gene des Primärtumors beeinflussen das Auftreten von Fernmetastasen; welche mit der Blut- und Lymphgefäßversorgung sowie der Immunreaktion verbundenen Faktoren damit assoziiert sind; und ob die Fernmetastasierung eine Ursache oder eine Folge der Veränderung dieser Faktoren ist.
Die Studie stützt sich auf drei große unabhängige Kohorten von Patienten mit kolorektalem Karzinom, insgesamt 570 Patienten. Bemerkenswerterweise ergab die Analyse der Tumorgenexpression und der chromosomalen Instabilität keinen überexprimierten oder amplifizierten Faktor, der an der Tumorausbreitung beteiligt wäre: Jeder Tumor wies ein für ihn spezifisches Profil an Amplifikationen, Deletionen und Expression auf, und keine Mutation der mit Krebs assoziierten Gene oder Signalwege war mit dem M-Stadium verbunden. Mutationen des FBXW7-Gens waren im Gegenteil mit dem Fehlen von Metastasen assoziiert und korrelierten mit einer erhöhten Expression von Genen der Antigenpräsentation und der Lymphozytenproliferation. Tumoren ohne Anzeichen einer frühen metastatischen Invasion — vaskuläre Tumorembolien, lymphatische und perineurale Invasion, zusammengefasst unter dem Akronym VELIPI — zeigten hingegen eine starke Infiltration mit T-Lymphozyten vom Th1-Typ und Gedächtnis-T-Lymphozyten, einen hohen Immunoscore und einen günstigen Verlauf.
Eine zytotoxische Immunsignatur, der Immunoscore und eine erhöhte Dichte von Lymphgefäßen am invasiven Rand des Tumors schützten unabhängig von der genomischen Instabilität vor der Bildung von Fernmetastasen. Diese Daten weisen darauf hin, dass die Fernmetastasierung eher eine Folge als eine Ursache der Verminderung der Lymphgefäße und der lymphozytären Zytotoxizität ist. Die metastatische Landschaft erwies sich als sehr heterogen, wobei jede Metastase desselben Patienten unterschiedliche Tumorklone und immunologische Mikroumgebungen trug. Der Immunoscore einer zufällig entnommenen Metastase sagte erhebliche Unterschiede im Überleben voraus, wobei der Immunoscore der am wenigsten infiltrierten Metastase am stärksten mit dem Langzeitüberleben assoziiert war.
Ausgehend von diesen Beobachtungen schlagen die Autoren ein alternatives Modell der Tumorentwicklung vor, das sogenannte Modell der parallelen Immunselektion, das über den Prozess des Immunoediting mit der intrametastatischen immunologischen Mikroumgebung verknüpft ist. Im Verlauf der Progression werden die immunoeditierten Klone eliminiert, während die immunprivilegierten Klone persistieren und fortschreiten, was die Zusammenhänge zwischen der klonalen Aussaat und der Immunüberwachung unterstreicht. Eine starke intratumorale Immuninfiltration und ein hoher Immunoscore verhindern die metastatische Invasion in allen ihren Stadien und gehen mit einem verlängerten Überleben einher.