Gewebeständige Makrophagen bilden eine Population von Immunzellen, deren Phänotyp und Funktionen durch ihre entwicklungsbiologische Herkunft und durch die von ihnen besetzten Nischen geprägt werden. Während die Heterogenität dieser Zellen von einem Organ zum anderen heute allgemein anerkannt ist, blieb die Vielfalt, die innerhalb ein und desselben Gewebes bestehen kann, weitgehend unbeachtet. Die vorliegende Studie setzte sich zum Ziel, diese Lücke zu schließen, indem sie die Kupffer-Zellen untersuchte, die vom Embryo abstammenden gewebeständigen Makrophagen der Leber.
Mithilfe hochdimensionaler Ansätze – unter Kombination von Zytometrie, Einzelzell-RNA-Sequenzierung nach mehreren Technologien (Smart-seq2, 10X, Rhapsody), massenspektrometrischer Proteomik und konfokaler Mikroskopie – wiesen die Forscher zwei distinkte Subpopulationen unter den murinen Kupffer-Zellen nach. Beide teilen eine gemeinsame Signatur, unterscheiden sich jedoch durch die Expression zahlreicher Gene und Proteine. Die Mehrheitspopulation, CD206lo ESAM−, wurde als KC1 bezeichnet, während eine Minderheitspopulation, CD206hi ESAM+, KC2 genannt wurde. Letztere zeichnet sich durch eine auf metabolische Prozesse ausgerichtete transkriptionelle Signatur aus, insbesondere den Fettsäurestoffwechsel, und zwar sowohl im Basalzustand als auch im Kontext einer durch die Ernährung induzierten Adipositas und Lebersteatose.
Die funktionelle Charakterisierung stützte sich auf zwei komplementäre Strategien: die selektive Depletion der KC2-Zellen und das gezielte Ausschalten des Gens Cd36, das einen von dieser Subpopulation stark exprimierten Fettsäuretransporter codiert. Diese Experimente offenbarten einen entscheidenden Beitrag der KC2 zum mit Adipositas assoziierten oxidativen Stress der Leber, vermittelt durch die Expression von CD36. Darüber hinaus verhindert die Depletion dieser mit metabolischen Funktionen ausgestatteten Subpopulation die ernährungsinduzierte Adipositas, was die Beteiligung dieser Zellen über ihre bloße immunologische Rolle hinaus unterstreicht.
Letztlich belegen diese Arbeiten, dass die Kupffer-Zellen heterogener sind als bislang angenommen, und beschreiben eine Subpopulation, die spezifisch auf metabolische Funktionen ausgerichtet ist. Die Unterscheidung zwischen KC1 und KC2 legt nahe, die Kupffer-Zelle nicht als eine homogene Entität, sondern als eine Gesamtheit von Subtypen mit spezialisierten Rollen zu betrachten, von denen einer direkt an der Regulation des Stoffwechsels und des oxidativen Stresses der Leber im Kontext der Adipositas beteiligt ist.