Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind gekennzeichnet durch eine persistierende intestinale Entzündung, eine fehlregulierte Immunantwort gegenüber der Mikrobiota sowie eine gestörte Epithelbarriere. Ihre Inzidenz und Prävalenz nehmen weltweit stetig zu, während die derzeitigen Therapien – Antiphlogistika, Kortikosteroide, Immunsuppressiva oder Biologika, die auf TNFα oder das Integrin α4β7 abzielen – bei mehr als der Hälfte der Patienten keine Remission herbeiführen und häufig Rückfälle sowie fibrotische Komplikationen auftreten. Diese Grenzen beruhen darauf, dass diese Ansätze darauf abzielen, die Entzündung zu verhindern oder abzuschwächen, ohne auf ihre Chronizität einzuwirken oder die Gewebehomöostase wiederherzustellen. Die Auflösung der Entzündung ist jedoch ein aktiver Prozess, der insbesondere durch spezialisierte pro-resolutive Lipidmediatoren (SPM) gesteuert wird, die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktivieren, um die Apoptose der Neutrophilen auszulösen, deren Rekrutierung ins Gewebe zu begrenzen und die Efferozytose durch Makrophagen zu fördern.
Auf der Grundlage von Transkriptionsanalysen an bis zu 300 CED-Patienten identifizierten die Autoren potenzielle therapeutische Zielstrukturen, die an der chronischen Entzündung beteiligt sind. Sie zeigen, dass ChemR23, ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der durch Resolvin E1 (RvE1) angesteuert wird, im entzündeten Kolongewebe von Patienten mit schweren Verlaufsformen, die weder auf Anti-TNFα- noch auf Anti-α4β7-Therapien ansprechen, überexprimiert wird, wobei diese Überexpression mit einer ausgeprägten mukosalen Akkumulation von Neutrophilen assoziiert ist. Diese Beobachtung legt nahe, dass das Versagen der derzeitigen Therapien mit der neutrophilen Infiltration in Zusammenhang stehen könnte.
Das Team charakterisierte anschließend einen agonistischen monoklonalen Anti-ChemR23-Antikörper, der in der Lage ist, die Rezeptorsignalgebung zu induzieren, die makrophagische Efferozytose zu fördern und die Apoptose der Neutrophilen am Entzündungsort zu verringern. Die Wirksamkeit dieses Antikörpers wurde in mehreren murinen Kolitis-Modellen bewertet, sowohl akuten als auch chronischen (Induktion durch DSS, durch TNBS, adoptiver Transfer von CD4+-T-Lymphozyten in Rag1KO-Mäuse, IL-10-defiziente Mäuse), sowie in Modellen kolorektaler Tumoren, darunter das Azoxymethan-DSS-Modell. Im Gegensatz zu RvE1, dessen eingeschränkte Bioverfügbarkeit und rasche Clearance den Einsatz auf Modelle einer akuten, spontan abklingenden Entzündung beschränken, beschleunigte der Antikörper die Auflösung der akuten Entzündung und löste die Auflösung bei bereits etablierten, nicht spontan abklingenden chronischen Kolitiden aus.
Diese Auflösung ging mit einer signifikanten Verringerung der Gewebeschäden, der Fibrose und der entzündungsinduzierten Tumoren einher. Diese Arbeiten weisen ChemR23 als vielversprechende therapeutische Zielstruktur für die Behandlung der chronischen Entzündung aus und liefern ein Argument für die Rolle der neutrophilen Infiltration bei der Resistenz gegenüber den derzeitigen CED-Therapien.