Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), telles que la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, se caractérisent par une inflammation intestinale persistante, une réponse immunitaire dérégulée vis-à-vis du microbiote et une altération de la barrière épithéliale. Leur incidence et leur prévalence ne cessent d'augmenter à l'échelle mondiale, alors que les traitements actuels — anti-inflammatoires, corticoïdes, immunosuppresseurs ou agents biologiques ciblant le TNFα ou l'intégrine α4β7 — n'induisent pas de rémission chez plus de la moitié des patients, et que des rechutes ainsi que des complications fibrotiques surviennent fréquemment. Ces limites tiennent au fait que ces approches visent à prévenir ou atténuer l'inflammation, sans agir sur sa chronicité ni restaurer l'homéostasie tissulaire. Or la résolution de l'inflammation est un processus actif, gouverné notamment par des médiateurs lipidiques spécialisés pro-résolutifs (SPM) qui activent des récepteurs couplés aux protéines G afin de déclencher l'apoptose des neutrophiles, de limiter leur recrutement tissulaire et de favoriser l'efférocytose par les macrophages.
À partir d'analyses transcriptionnelles menées chez jusqu'à 300 patients atteints de MICI, les auteurs ont identifié des cibles thérapeutiques potentielles impliquées dans l'inflammation chronique. Ils mettent en évidence que ChemR23, un récepteur couplé aux protéines G ciblé par la résolvine E1 (RvE1), est surexprimé dans les tissus coliques enflammés des patients atteints de formes sévères ne répondant ni aux anti-TNFα ni aux thérapies anti-α4β7, cette surexpression étant associée à une accumulation muqueuse importante de neutrophiles. Cette observation suggère que l'échec des traitements actuels pourrait être lié à l'infiltration neutrophilique.
L'équipe a ensuite caractérisé un anticorps monoclonal agoniste anti-ChemR23, capable d'induire la signalisation du récepteur, de promouvoir l'efférocytose macrophagique et de réduire l'apoptose des neutrophiles au site de l'inflammation. L'efficacité de cet anticorps a été évaluée dans plusieurs modèles murins de colite, à la fois aigus et chroniques (induction par DSS, par TNBS, transfert adoptif de lymphocytes T CD4+ chez des souris Rag1KO, souris déficientes en IL-10), ainsi que dans des modèles de tumeurs colorectales, dont le modèle azoxyméthane-DSS. Contrairement à la RvE1, dont la biodisponibilité restreinte et la clairance rapide limitent l'usage aux modèles d'inflammation aiguë spontanément résolutive, l'anticorps a accéléré la résolution de l'inflammation aiguë et déclenché la résolution dans des colites chroniques déjà installées et non spontanément résolutives.
Cette résolution s'est accompagnée d'une diminution significative des lésions tissulaires, de la fibrose et des tumeurs induites par l'inflammation. Ces travaux désignent ChemR23 comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de l'inflammation chronique, et apportent un argument en faveur du rôle de l'infiltration neutrophilique dans la résistance aux thérapies actuelles des MICI.