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Maladies rares

Les maladies rares — définies par une prévalence inférieure à une personne sur 2 000 — représentent, par leur nombre, un enjeu de santé considérable : on en dénombre plusieurs milliers, dont la majorité reste sans traitement curatif. Souvent d’origine génétique, elles appellent une compréhension fine de leurs causes moléculaires et le développement de traitements spécifiques, dont les médicaments orphelins.

Les travaux auxquels Inovarion a contribué dans ce domaine se regroupent autour de trois familles de maladies. La mucoviscidose d’abord, avec l’étude des gènes modificateurs qui influencent la sévérité de la maladie[8], une étude d’association pangénomique de la susceptibilité à l’infection par Pseudomonas aeruginosa[4], et l’analyse de l’influence saisonnière sur les infections respiratoires[5] — un travail à la croisée de la génétique et de l’épidémiologie. Les gènes modificateurs identifiés, comme SLC26A9, et les modulateurs de la protéine CFTR ouvrent des pistes pour expliquer et, à terme, atténuer l’hétérogénéité clinique de la maladie.

Les troubles hémorragiques rares ensuite : maladie de von Willebrand (modèle murin humanisé[1], nanobody dirigé contre le facteur von Willebrand[6]) et hémophilie A et B (ciblage de l’antithrombine, équivalence des thérapies non substitutives au facteur VIII[3]). Le modèle murin humanisé de la maladie de von Willebrand constitue à cet égard une plateforme précieuse pour tester de nouvelles approches thérapeutiques.

La dystrophie musculaire de Duchenne enfin : rôle de l’axe CD38/NAD+ dans le phénotype dystrophique[9], conséquences inflammatoires sur le myocarde des thérapies de remplacement par la dystrophine[2], et régulation de l’homéostasie calcique du muscle (NR1D1/myoréguline)[10]. La thérapie génique par micro-dystrophine, vectorisée par AAV, y est évaluée jusque dans ses effets à long terme sur le cœur.

Au-delà de ces trois familles, les maladies rares constituent une dimension transversale des réalisations d’Inovarion : d’autres travaux concernent par exemple l’achondroplasie, le syndrome de Bernard-Soulier ou la maladie d’Erdheim-Chester.

Ces recherches mobilisent les études d’association pangénomique et les scores de risque polygénique, la randomisation mendélienne, des modèles murins humanisés et des modèles de maladie (mdx, double knock-out), les nanobodies et la thérapie génique par vecteur AAV, ainsi que la transcriptomique. Ces travaux ont paru dans Blood, Haematologica, EMBO Molecular Medicine, European Respiratory Journal et JACC: Basic to Translational Science.

Parce qu’elles exigent souvent des modèles dédiés et une compréhension génétique approfondie, les maladies rares font appel à l’ensemble des savoir-faire d’Inovarion. Le laboratoire réunit ainsi, pour ses partenaires, génétique, modèles animaux, anticorps et thérapie génique.

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Publications représentatives

  1. McCluskey et al. A fully humanized von Willebrand disease type 1 mouse model as unique platform to investigate novel therapeutic options. Haematologica, 2025. Fiche → · PubMed
  2. Forand et al. Long-Term Dystrophin Replacement Therapy in Duchenne Muscular Dystrophy Causes Cardiac Inflammation. JACC Basic Transl Sci, 2025. Fiche → · PubMed
  3. Sefiane et al. Consistent clinical factor VIII equivalency is unlikely for non-factor therapies in hemophilic mice. Haematologica, 2025. Fiche → · PubMed
  4. Lin et al. Genome-wide association study of susceptibility to Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Eur Respir J, 2024. Fiche → · PubMed
  5. Mésinèle et al. Seasonal and climatic influence on respiratory infections in children with cystic fibrosis. Scientific Reports, 2024. Fiche → · PubMed
  6. Kizlik-Masson et al. A nanobody against the VWF A3 domain detects ADAMTS13-induced proteolysis in congenital and acquired VWD. Blood, 2023. Fiche → · PubMed
  7. Mésinèle et al. Airway infections as a risk factor for Pseudomonas aeruginosa acquisition and chronic colonisation in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros, 2023. Fiche → · PubMed
  8. Mésinèle et al. Modifier Factors of Cystic Fibrosis Phenotypes: A Focus on Modifier Genes. Int J Mol Sci, 2022. Fiche → · PubMed
  9. Zélicourt et al. CD38-NADase is a new major contributor to Duchenne muscular dystrophic phenotype. EMBO Mol Med, 2022. Fiche → · PubMed
  10. Boulinguiez et al. NR1D1 controls skeletal muscle calcium homeostasis through myoregulin repression. JCI Insight, 2022. Fiche → · PubMed