La maladie de von Willebrand est le trouble hémorragique héréditaire le plus fréquent. Sa forme la plus courante, le type 1 (70 à 80 % des cas), correspond à un déficit quantitatif en facteur de von Willebrand (VWF), avec des taux d'antigène réduits, un rapport activité/antigène généralement normal et un profil multimérique normal ou peu altéré. Cette hétérogénéité, conjuguée à des taux de VWF fluctuant avec l'âge, la grossesse ou l'exercice, complique le diagnostic et la prise en charge. La desmopressine, qui favorise la libération du VWF stocké, demeure le traitement de référence, mais elle reste inefficace chez une fraction des patients, difficile à gérer chez l'enfant et sujette à une tachyphylaxie. Surtout, l'innovation thérapeutique stagne depuis des décennies, alors que la qualité de vie des patients reste diminuée. Le développement de nouvelles stratégies se heurte à l'absence de modèle animal adéquat : du fait de différences entre espèces, le VWF humain interagit mal avec les plaquettes murines, ce qui rend les modèles existants peu pertinents pour les études précliniques.
Pour lever cet obstacle, les auteurs ont généré des souris exprimant sélectivement le VWF humain et la glycoprotéine GPIbα humaine. Ce modèle entièrement humanisé s'est révélé exprimer de faibles taux de VWF (environ 12 %) et de facteur VIII (40 %), avec un profil multimérique normal et un rapport activité/antigène conservé, ce qui a conduit à le repositionner comme modèle de maladie de von Willebrand de type 1 (souris hVWD1). À la connaissance de l'équipe, il s'agit du premier modèle exprimant à la fois un VWF et une GPIbα totalement humanisés. La caractérisation a confirmé les traits attendus : adhésion plaquettaire et formation de thrombus réduites in vitro, ainsi qu'un phénotype hémorragique modéré et variable in vivo. Ce saignement était corrigé par l'administration de VWF recombinant ou par la libération du VWF endothélial induite par l'histamine, cette dernière servant d'équivalent expérimental à la desmopressine.
Dans la recherche de traitements innovants, les auteurs ont conçu un anticorps bispécifique à domaine unique (KB-V13A12) reliant le VWF à l'albumine. L'hypothèse était que le VWF ainsi arrimé à l'albumine suivrait la voie de recyclage médiée par le récepteur FcRn dans les cellules endothéliales, augmentant les taux circulants. Une seule administration sous-cutanée s'est accompagnée d'un doublement durable des taux d'antigène VWF pendant une dizaine de jours, d'une augmentation des multimères de toutes tailles et d'une normalisation de l'hémostase dans un modèle de section caudale, avec une efficacité comparable à celle du VWF recombinant et de l'histamine.
Les auteurs reconnaissent certaines limites, notamment le fond génétique 129Sv qui complexifie l'élevage, la variabilité des essais in vivo et le mécanisme moléculaire encore mal compris à l'origine des faibles taux de VWF. Ils concluent que ce modèle humanisé constitue une plateforme unique pour évaluer en préclinique de nouvelles options thérapeutiques en s'affranchissant de l'incompatibilité entre VWF humain et GPIbα murine.