Die von-Willebrand-Krankheit ist die häufigste angeborene Blutungsstörung. Ihre häufigste Form, der Typ 1 (70 bis 80 % der Fälle), entspricht einem quantitativen Mangel an von-Willebrand-Faktor (VWF) mit verminderten Antigenspiegeln, einem in der Regel normalen Aktivitäts-/Antigen-Verhältnis und einem normalen oder nur geringfügig veränderten Multimerprofil. Diese Heterogenität erschwert zusammen mit VWF-Spiegeln, die mit dem Alter, der Schwangerschaft oder körperlicher Betätigung schwanken, die Diagnose und die Behandlung. Desmopressin, das die Freisetzung des gespeicherten VWF fördert, bleibt die Standardtherapie, ist jedoch bei einem Teil der Patienten unwirksam, bei Kindern schwer zu handhaben und anfällig für eine Tachyphylaxie. Vor allem stagniert die therapeutische Innovation seit Jahrzehnten, während die Lebensqualität der Patienten weiterhin eingeschränkt bleibt. Die Entwicklung neuer Strategien scheitert am Fehlen eines geeigneten Tiermodells: Aufgrund von Unterschieden zwischen den Spezies interagiert der humane VWF nur schlecht mit murinen Thrombozyten, was die bestehenden Modelle für präklinische Studien wenig relevant macht.
Um dieses Hindernis zu überwinden, erzeugten die Autoren Mäuse, die selektiv den humanen VWF und das humane Glykoprotein GPIbα exprimieren. Dieses vollständig humanisierte Modell zeigte niedrige VWF-Spiegel (etwa 12 %) und niedrige Faktor-VIII-Spiegel (40 %), mit einem normalen Multimerprofil und einem erhaltenen Aktivitäts-/Antigen-Verhältnis, was dazu führte, es als Modell für die von-Willebrand-Krankheit vom Typ 1 (hVWD1-Mäuse) neu einzuordnen. Nach Kenntnis des Teams handelt es sich um das erste Modell, das sowohl einen vollständig humanisierten VWF als auch eine vollständig humanisierte GPIbα exprimiert. Die Charakterisierung bestätigte die erwarteten Merkmale: eine verminderte Thrombozytenadhäsion und Thrombusbildung in vitro sowie einen moderaten und variablen Blutungsphänotyp in vivo. Diese Blutung wurde durch die Verabreichung von rekombinantem VWF oder durch die histamininduzierte Freisetzung des endothelialen VWF korrigiert, wobei letztere als experimentelles Äquivalent zu Desmopressin diente.
Auf der Suche nach innovativen Therapien entwarfen die Autoren einen bispezifischen Einzeldomänen-Antikörper (KB-V13A12), der den VWF mit Albumin verbindet. Die Hypothese lautete, dass der so an Albumin gebundene VWF dem FcRn-Rezeptor-vermittelten Recyclingweg in den Endothelzellen folgen und dadurch die zirkulierenden Spiegel erhöhen würde. Eine einzige subkutane Verabreichung ging mit einer anhaltenden Verdopplung der VWF-Antigenspiegel über etwa zehn Tage, einer Zunahme der Multimere aller Größen und einer Normalisierung der Hämostase in einem Schwanzschnittmodell einher, mit einer Wirksamkeit, die mit der von rekombinantem VWF und Histamin vergleichbar war.
Die Autoren erkennen bestimmte Einschränkungen an, insbesondere den 129Sv-Hintergrund, der die Zucht erschwert, die Variabilität der In-vivo-Versuche und den nach wie vor schlecht verstandenen molekularen Mechanismus, der den niedrigen VWF-Spiegeln zugrunde liegt. Sie kommen zu dem Schluss, dass dieses humanisierte Modell eine einzigartige Plattform darstellt, um neue Therapieoptionen präklinisch zu bewerten und dabei die Inkompatibilität zwischen humanem VWF und muriner GPIbα zu umgehen.