La bactérie *Pseudomonas aeruginosa* compte parmi les pathogènes respiratoires les plus fréquents chez les personnes atteintes de mucoviscidose : jusqu'à 60 % d'entre elles finissent par être infectées, et l'installation d'une infection chronique s'accompagne d'un déclin plus rapide de la fonction pulmonaire et d'une survie réduite. L'âge auquel survient cette infection chronique varie pourtant fortement entre individus porteurs des mêmes variants pathogènes de *CFTR* (gène codant le régulateur de la conductance transmembranaire), ce qui trahit l'existence de facteurs génétiques modificateurs. Les études de jumeaux estiment à environ 85 % la part de variabilité expliquée par ces facteurs, mais les loci concernés demeuraient inconnus. L'objectif de ces travaux était d'éclairer les bases génétiques de la susceptibilité de l'hôte à *P. aeruginosa*.
Pour cela, l'équipe a mené une étude d'association pangénomique sur l'âge d'installation de l'infection chronique chez 1037 personnes canadiennes atteintes de mucoviscidose. Afin de limiter les biais, l'analyse a été restreinte aux individus porteurs de génotypes associés à une insuffisance pancréatique et n'ayant pas reçu de modulateurs de *CFTR*. Deux loci nouveaux ont atteint la significativité pangénomique : le SNP rs62369766 sur le chromosome 5p12 (p = 1,98×10⁻⁸) et le SNP rs927553 sur le chromosome 13q12.12 (p = 1,91×10⁻⁸). Le premier a été confirmé dans une cohorte française indépendante de 501 patients. Le locus rs62369766 se situe à proximité de *FGF10*, impliqué dans la morphogenèse des voies aériennes, tandis que des données d'expression suggèrent comme gène responsable *NNT*, intervenant dans l'équilibre rédox cellulaire et la défense de l'hôte contre les pathogènes.
Les auteurs ont ensuite exploré le recouvrement génétique entre l'âge d'infection chronique et la fonction pulmonaire. Un score de risque polygénique construit à partir de SNP associés à la fonction pulmonaire dans la mucoviscidose s'est révélé significativement lié à l'âge d'infection chronique (p = 0,002), signe d'une composante polygénique partagée. Une analyse de randomisation mendélienne bidirectionnelle a par ailleurs mis en évidence un effet causal robuste d'une fonction pulmonaire réduite sur une infection chronique plus précoce (β = 0,782 année, p = 4,24×10⁻⁴), ainsi qu'un effet causal modéré dans le sens inverse (p = 0,012). Ces résultats corroborent la perspective clinique d'un cercle vicieux entre aggravation de l'infection et déclin de la fonction respiratoire.
Les auteurs soulignent plusieurs limites, notamment la taille d'échantillon et le poids de nombreux facteurs extrinsèques — virulence des souches, transmission interhumaine, pratiques de contrôle de l'infection, méthodes diagnostiques — qui pèsent sur l'âge d'infection et peuvent restreindre la détection des facteurs génétiques de l'hôte. Au total, ces travaux identifient deux loci nouveaux et établissent un chevauchement substantiel entre les déterminants génétiques de l'acquisition précoce de *P. aeruginosa* et ceux de la maladie pulmonaire. Les approches thérapeutiques visant à retarder l'installation de l'infection chronique apparaissent dès lors prioritaires pour préserver la fonction pulmonaire.