Das Bakterium *Pseudomonas aeruginosa* zählt zu den häufigsten Atemwegspathogenen bei Menschen mit Mukoviszidose: Bis zu 60 % von ihnen werden schließlich infiziert, und das Auftreten einer chronischen Infektion geht mit einem rascheren Rückgang der Lungenfunktion und einer verringerten Überlebensrate einher. Das Alter, in dem diese chronische Infektion auftritt, variiert jedoch erheblich zwischen Individuen, die dieselben pathogenen Varianten von *CFTR* (dem Gen, das für den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator kodiert) tragen, was auf das Vorhandensein modifizierender genetischer Faktoren hindeutet. Zwillingsstudien schätzen den durch diese Faktoren erklärten Anteil der Variabilität auf etwa 85 %, doch die betroffenen Loci blieben unbekannt. Ziel dieser Arbeit war es, die genetischen Grundlagen der Empfänglichkeit des Wirts für *P. aeruginosa* aufzuklären.
Zu diesem Zweck führte das Team eine genomweite Assoziationsstudie zum Alter bei Beginn der chronischen Infektion bei 1037 kanadischen Personen mit Mukoviszidose durch. Um Verzerrungen zu begrenzen, wurde die Analyse auf Individuen beschränkt, die Genotypen trugen, die mit einer Pankreasinsuffizienz assoziiert sind, und keine *CFTR*-Modulatoren erhalten hatten. Zwei neue Loci erreichten genomweite Signifikanz: der SNP rs62369766 auf Chromosom 5p12 (p = 1,98×10⁻⁸) und der SNP rs927553 auf Chromosom 13q12.12 (p = 1,91×10⁻⁸). Der erste wurde in einer unabhängigen französischen Kohorte von 501 Patienten bestätigt. Der Locus rs62369766 liegt in der Nähe von *FGF10*, das an der Morphogenese der Atemwege beteiligt ist, während Expressionsdaten *NNT* als verantwortliches Gen nahelegen, das am zellulären Redox-Gleichgewicht und an der Wirtsabwehr gegen Pathogene mitwirkt.
Die Autoren untersuchten anschließend die genetische Überlappung zwischen dem Alter der chronischen Infektion und der Lungenfunktion. Ein polygener Risikoscore, der aus SNPs erstellt wurde, die mit der Lungenfunktion bei Mukoviszidose assoziiert sind, erwies sich als signifikant mit dem Alter der chronischen Infektion verbunden (p = 0,002), was auf eine gemeinsame polygene Komponente hinweist. Eine bidirektionale Mendel’sche Randomisierung zeigte darüber hinaus einen robusten kausalen Effekt einer verringerten Lungenfunktion auf eine frühere chronische Infektion (β = 0,782 Jahre, p = 4,24×10⁻⁴) sowie einen moderaten kausalen Effekt in umgekehrter Richtung (p = 0,012). Diese Ergebnisse untermauern die klinische Sichtweise eines Teufelskreises zwischen der Verschlechterung der Infektion und dem Rückgang der Atemfunktion.
Die Autoren weisen auf mehrere Einschränkungen hin, insbesondere die Stichprobengröße und das Gewicht zahlreicher extrinsischer Faktoren – Virulenz der Stämme, Übertragung von Mensch zu Mensch, Praktiken der Infektionskontrolle, diagnostische Methoden –, die das Infektionsalter beeinflussen und die Detektion genetischer Faktoren des Wirts einschränken können. Insgesamt identifiziert diese Arbeit zwei neue Loci und belegt eine erhebliche Überlappung zwischen den genetischen Determinanten der frühen Akquisition von *P. aeruginosa* und denen der Lungenerkrankung. Therapeutische Ansätze, die darauf abzielen, das Auftreten der chronischen Infektion hinauszuzögern, erscheinen daher vorrangig, um die Lungenfunktion zu erhalten.