La prise en charge de l'hémophilie A a profondément évolué au cours de la dernière décennie. Longtemps fondée sur la thérapie substitutive par concentrés de facteur VIII (FVIII), elle s'enrichit désormais de thérapies dites « non-facteur » qui modifient le paradigme thérapeutique. Parmi elles figurent l'émicizumab, un anticorps bispécifique qui se lie à la fois au FIXa et à son substrat le FX, reproduisant ainsi une partie de la fonction du FVIIIa, et les anticorps dirigés contre l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), comme le marstacimab. Une question demeure cependant débattue : quelle équivalence en FVIII attribuer à ces nouvelles molécules, sachant que les tests in vitro génèrent des réponses très variables ?
Pour aborder cette question, les auteurs ont comparé le FVIII à l'émicizumab et à un analogue de séquence identique du marstacimab (SIA-marstacimab) en mobilisant quatre modèles de saignement in vivo chez la souris déficiente en FVIII. Ces modèles couvrent un large spectre de sévérité, chacun exigeant une dose distincte de FVIII pour ramener la perte sanguine au niveau des souris sauvages : 2,5 UI/kg dans le modèle de section de la veine caudale (TVT), 5 UI/kg pour la section de l'artère caudale (TAT), 7,5 UI/kg dans le modèle de section de la queue, et jusqu'à 25 UI/kg dans le modèle de ponction de la veine saphène (SVP). Une lésion artérielle requiert ainsi davantage de FVIII qu'une lésion veineuse réalisée de façon identique. Surtout, le traitement par FVIII produit des caillots stables, sans resaignement spontané.
Aux doses thérapeutiques retenues (55 µg/mL pour l'émicizumab, 16 µg/mL pour le SIA-marstacimab), les deux molécules réduisent significativement la perte sanguine, mais leur équivalence en FVIII varie selon le modèle. L'émicizumab s'avère par exemple équivalent à 5 UI/kg de FVIII dans le modèle de section de la queue, et à 10 UI/kg dans le modèle SVP. Fait marquant, contrairement au FVIII, ces deux traitements s'accompagnent de resaignements spontanés dans les modèles TVT, TAT et de section de la queue, ce que les auteurs relient à une morphologie de caillot vraisemblablement différente, plus fragile.
L'interprétation proposée est que ces agents dépendent strictement de la disponibilité locale du FIXa et du TFPI, elle-même variable selon la localisation et la sévérité de la lésion, là où le FVIII constitue le facteur limitant de la coagulation. Les auteurs soulignent les limites du dispositif — modèles murins insuffisamment humanisés, niveaux résiduels de TFPI non mesurés, expression d'une isoforme TFPIγ propre à la souris — et précisent que l'étude n'avait pas vocation à comparer l'efficacité clinique des deux anticorps. Ils concluent qu'il est peu probable qu'une équivalence FVIII unique et cohérente puisse être attribuée à l'émicizumab, au SIA-marstacimab et aux molécules apparentées.