Die Behandlung der Hämophilie A hat sich im Laufe des letzten Jahrzehnts grundlegend gewandelt. Lange Zeit auf der Substitutionstherapie mit Faktor-VIII-Konzentraten (FVIII) beruhend, wird sie nun um sogenannte „Nicht-Faktor"-Therapien erweitert, die das therapeutische Paradigma verändern. Zu ihnen zählen Emicizumab, ein bispezifischer Antikörper, der sowohl an FIXa als auch an dessen Substrat FX bindet und damit einen Teil der Funktion von FVIIIa nachbildet, sowie Antikörper, die gegen den Inhibitor des Tissue-Factor-Signalwegs (TFPI) gerichtet sind, wie Marstacimab. Eine Frage bleibt jedoch umstritten: Welche FVIII-Äquivalenz ist diesen neuen Molekülen zuzuschreiben, wenn man bedenkt, dass In-vitro-Tests sehr variable Reaktionen hervorbringen?
Um dieser Frage nachzugehen, verglichen die Autoren FVIII mit Emicizumab und einem sequenzidentischen Analogon von Marstacimab (SIA-Marstacimab), wobei sie vier In-vivo-Blutungsmodelle an FVIII-defizienten Mäusen einsetzten. Diese Modelle decken ein breites Schweregradspektrum ab, wobei jedes eine unterschiedliche FVIII-Dosis erfordert, um den Blutverlust auf das Niveau von Wildtyp-Mäusen zurückzuführen: 2,5 IE/kg im Modell der Schwanzvenendurchtrennung (TVT), 5 IE/kg für die Schwanzarteriendurchtrennung (TAT), 7,5 IE/kg im Schwanzdurchtrennungsmodell und bis zu 25 IE/kg im Modell der Punktion der Vena saphena (SVP). Eine arterielle Läsion erfordert somit mehr FVIII als eine auf identische Weise erzeugte venöse Läsion. Vor allem erzeugt die Behandlung mit FVIII stabile Gerinnsel ohne spontane Nachblutung.
Bei den gewählten therapeutischen Dosen (55 µg/mL für Emicizumab, 16 µg/mL für SIA-Marstacimab) verringern beide Moleküle den Blutverlust signifikant, doch ihre FVIII-Äquivalenz variiert je nach Modell. So erweist sich Emicizumab beispielsweise im Schwanzdurchtrennungsmodell als äquivalent zu 5 IE/kg FVIII und im SVP-Modell zu 10 IE/kg. Bemerkenswerterweise gehen beide Behandlungen im Gegensatz zu FVIII in den Modellen TVT, TAT und Schwanzdurchtrennung mit spontanen Nachblutungen einher, was die Autoren auf eine vermutlich unterschiedliche, fragilere Gerinnselmorphologie zurückführen.
Die vorgeschlagene Interpretation lautet, dass diese Wirkstoffe strikt von der lokalen Verfügbarkeit von FIXa und TFPI abhängen, die ihrerseits je nach Lokalisation und Schweregrad der Läsion variiert, während FVIII den limitierenden Faktor der Gerinnung darstellt. Die Autoren betonen die Grenzen des Versuchsaufbaus – unzureichend humanisierte Mausmodelle, nicht gemessene TFPI-Restspiegel, Expression einer mausspezifischen TFPIγ-Isoform – und weisen darauf hin, dass die Studie nicht darauf abzielte, die klinische Wirksamkeit der beiden Antikörper zu vergleichen. Sie schlussfolgern, dass es unwahrscheinlich ist, dass Emicizumab, SIA-Marstacimab und verwandten Molekülen eine einheitliche und konsistente FVIII-Äquivalenz zugeschrieben werden kann.