Le réticulum sarcoplasmique (RS) constitue le principal réservoir intracellulaire de calcium dans le muscle squelettique, un ion dont la redistribution fine conditionne chaque cycle de contraction et de relâchement. Après dépolarisation de la membrane, le calcium est libéré massivement par le récepteur à la ryanodine pour déclencher la contraction, puis réabsorbé dans la lumière du RS par la pompe SERCA (sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase), permettant le relâchement et un nouveau cycle. Cet équilibre est perturbé dans les myopathies, en particulier la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), l'une des formes les plus fréquentes, caractérisée par une concentration cytosolique de calcium chroniquement élevée et une activité SERCA diminuée. Malgré les progrès de la thérapie génique, la DMD demeure un besoin médical non satisfait, justifiant la recherche de nouvelles stratégies pour limiter la dégénérescence musculaire.
Les auteurs ont examiné si le récepteur nucléaire NR1D1 (aussi appelé REV-ERBα), un répresseur transcriptionnel pour lequel l'équipe avait précédemment rapporté un effet bénéfique sur la fonction musculaire et la capacité d'exercice, régule l'homéostasie calcique du RS. Chez la souris déficiente en NR1D1, la capture de calcium dépendante de SERCA s'avère altérée. L'analyse mécanistique montre que NR1D1 agit en réprimant la myoréguline, un micropeptide transmembranaire inhibiteur de SERCA, par fixation directe sur son promoteur — mise en évidence par immunoprécipitation de la chromatine. La restauration de l'expression de la myoréguline annule les effets de la surexpression de NR1D1 sur le contenu calcique du RS, confirmant que ce micropeptide est l'effecteur central de la voie identifiée.
Les approches expérimentales ont combiné modèles murins (souris déficientes et mutants spécifiques du muscle), myoblastes humains immortalisés issus de patients atteints de DMD, mesures de capture calcique sur fractions microsomales, imagerie calcique et tests de propriétés contractiles in situ du gastrocnémien. Les myoblastes de patients DMD présentent une expression réduite de NR1D1. À l'inverse, l'activation pharmacologique de NR1D1 par l'agoniste de synthèse SR9009 améliore l'homéostasie calcique du RS ainsi que la structure et la fonction musculaires chez les souris dystrophiques mdx/Utr+/–, l'évaluation portant notamment sur la fibrose, l'activité de la créatine phosphokinase circulante et la force contractile.
Ces travaux établissent que NR1D1 contrôle l'homéostasie calcique du réticulum sarcoplasmique du muscle squelettique via la répression de la myoréguline, et soulignent son potentiel thérapeutique pour atténuer les myopathies.