Das sarkoplasmatische Retikulum (SR) stellt das wichtigste intrazelluläre Calciumreservoir im Skelettmuskel dar – eines Ions, dessen fein abgestimmte Umverteilung jeden Zyklus von Kontraktion und Erschlaffung bestimmt. Nach der Depolarisation der Membran wird Calcium massiv über den Ryanodinrezeptor freigesetzt, um die Kontraktion auszulösen, und anschließend durch die SERCA-Pumpe (sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase) wieder in das Lumen des SR aufgenommen, was die Erschlaffung und einen neuen Zyklus ermöglicht. Dieses Gleichgewicht ist bei Myopathien gestört, insbesondere bei der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), einer der häufigsten Formen, die durch eine chronisch erhöhte zytosolische Calciumkonzentration und eine verminderte SERCA-Aktivität gekennzeichnet ist. Trotz der Fortschritte in der Gentherapie bleibt die DMD ein ungedeckter medizinischer Bedarf, was die Suche nach neuen Strategien zur Begrenzung der Muskeldegeneration rechtfertigt.
Die Autoren untersuchten, ob der Kernrezeptor NR1D1 (auch als REV-ERBα bezeichnet), ein transkriptioneller Repressor, für den die Arbeitsgruppe zuvor einen günstigen Effekt auf die Muskelfunktion und die Belastungskapazität berichtet hatte, die Calciumhomöostase des SR reguliert. Bei NR1D1-defizienten Mäusen erweist sich die SERCA-abhängige Calciumaufnahme als beeinträchtigt. Die mechanistische Analyse zeigt, dass NR1D1 wirkt, indem es Myoregulin, ein transmembranäres, SERCA-hemmendes Mikropeptid, durch direkte Bindung an dessen Promotor reprimiert – nachgewiesen durch Chromatin-Immunpräzipitation. Die Wiederherstellung der Myoregulin-Expression hebt die Effekte der NR1D1-Überexpression auf den Calciumgehalt des SR auf, was bestätigt, dass dieses Mikropeptid der zentrale Effektor des identifizierten Signalwegs ist.
Die experimentellen Ansätze kombinierten Mausmodelle (defiziente Mäuse und muskelspezifische Mutanten), immortalisierte humane Myoblasten von DMD-Patienten, Messungen der Calciumaufnahme an mikrosomalen Fraktionen, Calcium-Imaging und In-situ-Tests der kontraktilen Eigenschaften des Gastrocnemius. Die Myoblasten von DMD-Patienten weisen eine verringerte NR1D1-Expression auf. Umgekehrt verbessert die pharmakologische Aktivierung von NR1D1 durch den synthetischen Agonisten SR9009 die Calciumhomöostase des SR sowie die Muskelstruktur und -funktion bei dystrophen mdx/Utr+/–-Mäusen, wobei die Bewertung insbesondere die Fibrose, die Aktivität der zirkulierenden Kreatinphosphokinase und die Kontraktionskraft umfasste.
Diese Arbeiten belegen, dass NR1D1 die Calciumhomöostase des sarkoplasmatischen Retikulums des Skelettmuskels über die Repression von Myoregulin steuert, und unterstreichen sein therapeutisches Potenzial zur Linderung von Myopathien.