La mucoviscidose est classiquement présentée comme une maladie monogénique, causée par des variants du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), qui code un canal chlorure exprimé dans les épithéliums. L'altération de la synthèse ou du fonctionnement de la protéine CFTR réduit la perméabilité aux ions chlorure et l'hydratation des sécrétions, qui deviennent visqueuses et affectent principalement les poumons, le tube digestif, le pancréas, le foie et les voies biliaires. Plus de 2000 variants ont été décrits et regroupés en six classes selon leurs conséquences fonctionnelles, distinction qui revêt une portée thérapeutique puisque les modulateurs de CFTR ciblent certaines classes spécifiques. Pourtant, en dehors du statut pancréatique exocrine, la plupart des études — y compris chez des jumeaux et des fratries — concluent à une faible association entre les variants de CFTR et les phénotypes cliniques observés.
Cette revue s'attache à expliquer l'extrême hétérogénéité clinique de la maladie, qui touche environ 80 000 patients dans le monde. Les facteurs environnementaux contribuent à près de 50 % de la variabilité de la fonction pulmonaire, mais des patients porteurs de variants similaires et partageant le même environnement peuvent présenter des manifestations très différentes. Cette part résiduelle de variabilité est attribuée à des variants génétiques situés en dehors du locus CFTR, désignés sous le terme de « gènes modificateurs ». Les auteurs passent en revue les travaux ayant associé de tels facteurs aux différents phénotypes, qu'il s'agisse de l'atteinte respiratoire, de l'iléus méconial, du diabète associé à la mucoviscidose ou de l'atteinte hépatique. Les gènes SLC26A9 et SLC6A14 reviennent fréquemment, tandis que le gène SERPINA1 est le seul dont l'association avec la sévérité de l'atteinte hépatique a été répliquée avec succès.
Un volet important est consacré à la variabilité de la réponse aux modulateurs de CFTR, partiellement expliquée elle aussi par des gènes modificateurs. Pour l'ivacaftor, l'amélioration moyenne de la fonction respiratoire atteint 10,4 % à 24 semaines, mais avec une dispersion de ±15,5 % entre patients ; cette variabilité a été reliée au gène SLC26A9. L'équipe rapporte ses propres analyses portant sur la réponse à l'association lumacaftor–ivacaftor : sur une cohorte de 4981 patients, 765 ont été inclus, mettant en évidence un gain respiratoire et nutritionnel maintenu sur deux ans, plus marqué chez les patients les plus sévères, et une association entre le variant rs12839137 de SLC6A14 et la réponse nutritionnelle.
Les auteurs soulignent les limites des approches par gènes candidats, souvent non répliquées et dont la fonctionnalité reste peu explorée. Ils plaident pour des études sans a priori et pour une validation fonctionnelle des gènes modificateurs, étapes nécessaires à l'établissement de scores de risque polygéniques. Une telle connaissance génomique ouvrirait la voie à une médecine personnalisée, prédictive et préventive de la mucoviscidose.