Die Mukoviszidose wird klassischerweise als monogene Erkrankung dargestellt, verursacht durch Varianten des Gens CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), das einen in Epithelien exprimierten Chloridkanal kodiert. Die Beeinträchtigung der Synthese oder Funktion des CFTR-Proteins verringert die Permeabilität für Chloridionen und die Hydratation der Sekrete, die zähflüssig werden und vorwiegend die Lunge, den Verdauungstrakt, die Bauchspeicheldrüse, die Leber und die Gallenwege betreffen. Mehr als 2000 Varianten wurden beschrieben und entsprechend ihren funktionellen Folgen in sechs Klassen eingeteilt – eine Unterscheidung von therapeutischer Bedeutung, da CFTR-Modulatoren gezielt auf bestimmte spezifische Klassen abzielen. Dennoch kommen die meisten Studien – einschließlich solcher an Zwillingen und Geschwistern – abgesehen vom exokrinen Pankreasstatus zu dem Schluss, dass eine geringe Assoziation zwischen den CFTR-Varianten und den beobachteten klinischen Phänotypen besteht.
Diese Übersichtsarbeit zielt darauf ab, die extreme klinische Heterogenität der Erkrankung zu erklären, von der weltweit etwa 80 000 Patienten betroffen sind. Umweltfaktoren tragen zu nahezu 50 % zur Variabilität der Lungenfunktion bei, jedoch können Patienten mit ähnlichen Varianten, die dieselbe Umgebung teilen, sehr unterschiedliche Manifestationen aufweisen. Dieser verbleibende Anteil der Variabilität wird genetischen Varianten außerhalb des CFTR-Locus zugeschrieben, die als „modifizierende Gene" bezeichnet werden. Die Autoren geben einen Überblick über die Arbeiten, die solche Faktoren mit den verschiedenen Phänotypen in Verbindung gebracht haben, sei es mit der Lungenbeteiligung, dem Mekoniumileus, dem mukoviszidose-assoziierten Diabetes oder der Leberbeteiligung. Die Gene SLC26A9 und SLC6A14 treten häufig auf, während das Gen SERPINA1 das einzige ist, dessen Assoziation mit dem Schweregrad der Leberbeteiligung erfolgreich repliziert wurde.
Ein wichtiger Abschnitt ist der Variabilität des Ansprechens auf CFTR-Modulatoren gewidmet, die ebenfalls teilweise durch modifizierende Gene erklärt wird. Bei Ivacaftor erreicht die durchschnittliche Verbesserung der Lungenfunktion 10,4 % nach 24 Wochen, allerdings mit einer Streuung von ±15,5 % zwischen den Patienten; diese Variabilität wurde mit dem Gen SLC26A9 in Verbindung gebracht. Das Team berichtet über eigene Analysen zum Ansprechen auf die Kombination Lumacaftor–Ivacaftor: Aus einer Kohorte von 4981 Patienten wurden 765 eingeschlossen, wobei ein über zwei Jahre aufrechterhaltener Zugewinn an Lungenfunktion und Ernährungszustand nachgewiesen wurde, der bei den schwerer betroffenen Patienten stärker ausgeprägt war, sowie eine Assoziation zwischen der Variante rs12839137 von SLC6A14 und dem nutritionellen Ansprechen.
Die Autoren heben die Grenzen der Kandidatengen-Ansätze hervor, die häufig nicht repliziert werden und deren Funktionalität kaum untersucht bleibt. Sie plädieren für hypothesenfreie Studien und für eine funktionelle Validierung der modifizierenden Gene – notwendige Schritte zur Erstellung polygener Risikoscores. Ein solches genomisches Wissen würde den Weg zu einer personalisierten, prädiktiven und präventiven Medizin der Mukoviszidose ebnen.