La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) résulte de la perte de la dystrophine, une protéine située sous la membrane des cellules musculaires. Son absence fragilise cette membrane et provoque la dégénérescence progressive des muscles squelettiques, lisses et cardiaque. Aujourd'hui, aucun traitement curatif n'est disponible et le décès des patients survient en moyenne autour de trente ans, désormais principalement du fait d'une cardiomyopathie dilatée et d'une insuffisance cardiaque. La préservation du muscle cardiaque constitue dès lors un enjeu thérapeutique central. Deux anomalies majeures caractérisent la maladie : un dérèglement de l'homéostasie du calcium, lié à des entrées de Ca²⁺ associées à une hyperactivation des récepteurs à la ryanodine, et un déficit musculaire en nicotinamide adénine dinucléotide (NAD⁺), molécule indispensable à de nombreux processus cellulaires et à la survie des cellules.
Les auteurs se sont intéressés à l'enzyme CD38, qui consomme le NAD⁺ pour produire des modulateurs des canaux calciques. En supprimant le gène codant CD38 chez la souris mdx, un modèle de DMD, l'équipe a observé une restauration complète de la fonction et de la structure cardiaques, accompagnée d'une amélioration des performances des muscles squelettiques. Les muscles des membres et le diaphragme bénéficiaient d'une réduction des cycles de fibrose et de régénération ainsi que des marqueurs d'inflammation et de sénescence, suggérant une prévention des lésions cellulaires et de la nécrose. Les taux musculaires de NAD⁺ étaient pleinement rétablis, tandis que les concentrations des deux principaux produits de CD38, le nicotinamide et l'ADP-ribose, diminuaient dans le cœur, le diaphragme et les membres.
L'activité calcique spontanée pathologique des cardiomyocytes était par ailleurs réduite chez les souris mdx dépourvues de CD38. Cette correction a également été retrouvée dans des myotubes humains issus de patients atteints de DMD et traités par l'isatuximab, un anticorps monoclonal anti-CD38. Enfin, l'administration d'inhibiteurs de CD38 à des souris mdx et à des souris doublement déficientes en utrophine et dystrophine (mdx/utr⁻/⁻) a amélioré les performances des muscles squelettiques, confirmant l'intérêt d'un ciblage pharmacologique de l'enzyme. Les expériences d'imagerie calcique, l'évaluation histologique de la fibrose et de l'infiltration immunitaire, ainsi que les tests fonctionnels à l'effort, ont étayé l'ensemble de ces observations.
Ces travaux établissent que CD38 contribue activement à la physiopathologie de la DMD en agissant simultanément sur les deux paramètres délétères que sont le dérèglement calcique et le déficit en NAD⁺. Les auteurs soulignent qu'une thérapie anti-CD38 sélective, à l'image de l'isatuximab déjà approuvé dans le myélome multiple, présenterait l'avantage d'une applicabilité à court terme, d'un faible risque de rejet immunitaire et d'une moindre tendance à la tumorigénicité. Ils proposent ainsi CD38 comme cible thérapeutique pertinente pour les patients atteints de DMD, en particulier pour sa cardiomyopathie dilatée.