Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) beruht auf dem Verlust von Dystrophin, einem Protein, das sich unterhalb der Membran der Muskelzellen befindet. Sein Fehlen schwächt diese Membran und führt zur fortschreitenden Degeneration der Skelett-, glatten und Herzmuskulatur. Bis heute steht keine kurative Behandlung zur Verfügung, und der Tod der Patienten tritt im Durchschnitt um das dreißigste Lebensjahr ein, mittlerweile vorwiegend infolge einer dilatativen Kardiomyopathie und einer Herzinsuffizienz. Der Erhalt des Herzmuskels stellt daher ein zentrales therapeutisches Anliegen dar. Zwei wesentliche Anomalien kennzeichnen die Erkrankung: eine Störung der Calciumhomöostase, die mit einem Ca²⁺-Einstrom infolge einer Überaktivierung der Ryanodinrezeptoren zusammenhängt, sowie ein muskulärer Mangel an Nicotinamidadenindinukleotid (NAD⁺), einem für zahlreiche zelluläre Prozesse und das Überleben der Zellen unverzichtbaren Molekül.
Die Autoren untersuchten das Enzym CD38, das NAD⁺ verbraucht, um Modulatoren der Calciumkanäle zu erzeugen. Durch Ausschalten des für CD38 kodierenden Gens in der mdx-Maus, einem DMD-Modell, beobachtete das Team eine vollständige Wiederherstellung der Herzfunktion und -struktur, begleitet von einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit der Skelettmuskulatur. Die Extremitätenmuskeln und das Zwerchfell profitierten von einer Verringerung der Fibrose- und Regenerationszyklen sowie der Entzündungs- und Seneszenzmarker, was auf eine Verhinderung von Zellschäden und Nekrose hindeutet. Die muskulären NAD⁺-Spiegel waren vollständig wiederhergestellt, während die Konzentrationen der beiden Hauptprodukte von CD38, Nicotinamid und ADP-Ribose, im Herzen, im Zwerchfell und in den Extremitäten abnahmen.
Die pathologische spontane Calciumaktivität der Kardiomyozyten war zudem bei den mdx-Mäusen ohne CD38 vermindert. Diese Korrektur zeigte sich auch in humanen Myotuben von DMD-Patienten, die mit Isatuximab, einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper, behandelt wurden. Schließlich verbesserte die Verabreichung von CD38-Inhibitoren an mdx-Mäuse und an Utrophin- und Dystrophin-doppeldefiziente Mäuse (mdx/utr⁻/⁻) die Leistungsfähigkeit der Skelettmuskulatur, was den Nutzen eines pharmakologischen Targetings des Enzyms bestätigt. Die Experimente zur Calciumbildgebung, die histologische Beurteilung von Fibrose und Immunzellinfiltration sowie die funktionellen Belastungstests untermauerten die Gesamtheit dieser Beobachtungen.
Diese Arbeiten belegen, dass CD38 aktiv zur Pathophysiologie der DMD beiträgt, indem es gleichzeitig auf die beiden schädlichen Parameter, die Calciumstörung und den NAD⁺-Mangel, einwirkt. Die Autoren betonen, dass eine selektive Anti-CD38-Therapie, nach dem Vorbild des bereits beim multiplen Myelom zugelassenen Isatuximab, den Vorteil einer kurzfristigen Anwendbarkeit, eines geringen Risikos einer immunologischen Abstoßung und einer geringeren Neigung zur Tumorigenität böte. Sie schlagen CD38 somit als relevantes therapeutisches Ziel für DMD-Patienten vor, insbesondere im Hinblick auf deren dilatative Kardiomyopathie.